涉及參數表征類(lèi)專(zhuān)利的撰寫(xiě)啟示--托吡司特晶型專(zhuān)利無(wú)效案解析

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“在撰寫(xiě)涉及參數表征的專(zhuān)利時(shí)，除了《專(zhuān)利審查指南》規定的清楚限定外，還有哪些注意事項？”

來(lái)源：IPRdaily中文網(wǎng)（iprdaily.cn）

作者：鄭佳  朱鵬 廣東君龍律師事務(wù)所

關(guān)鍵詞：參數表征 晶型

《專(zhuān)利審查指南》第二部分第二章第3.2.2節規定：“產(chǎn)品權利要求適用于產(chǎn)品發(fā)明或者實(shí)用新型，通常應當用產(chǎn)品的結構特征來(lái)描述。特殊情況下，當產(chǎn)品權利要求中的一個(gè)或多個(gè)技術(shù)特征無(wú)法用結構特征予以清楚地表征時(shí)，允許借助物理或化學(xué)參數表征…使用參數表征時(shí)，所使用的參數必須是所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員根據說(shuō)明書(shū)的教導或通過(guò)所屬技術(shù)領(lǐng)域的慣用手段可以清楚而可靠地加以確定的”。根據前述規定，在遇到確實(shí)無(wú)法給出化學(xué)產(chǎn)品結構時(shí)，可考慮通過(guò)物理/化學(xué)參數進(jìn)行表征，所使用的參數表征手段應當能夠清楚確定目標產(chǎn)品，常見(jiàn)的表征手段包括X射線(xiàn)衍射(XRD）、X射線(xiàn)光電子能譜（XPS）、掃描電子顯微鏡（SEM）、紅外吸收光譜（IR）、差熱分析（DTA）、差示掃描量熱法（DSC）和熱重分析（TG）等。

在撰寫(xiě)涉及參數表征的專(zhuān)利時(shí)，除了《專(zhuān)利審查指南》規定的清楚限定外，還有哪些注意事項？筆者認為：一方面可考慮使用多個(gè)參數進(jìn)行限定；另一方面，應注意將使用參數限定的化學(xué)產(chǎn)品與現有技術(shù)進(jìn)行合理地劃界，并突出該化學(xué)產(chǎn)品相對于現有技術(shù)具有不同和/或更佳的技術(shù)效果。

1.基本信息

1.1 涉案專(zhuān)利概況

專(zhuān)利名稱(chēng)：4-【5-（吡啶-4-基）-1H-1，2，4-三唑-3-基】吡啶-2-腈（下稱(chēng)托吡司特）的多晶型及其制造方法

專(zhuān)利申請號：201380035675.3（下稱(chēng)涉案專(zhuān)利）

申請日：2013年7月24日

申請公布日：2015年3月11日

授權公告日：2016年6月15日

專(zhuān)利權人：株式會(huì )社富士藥品（下稱(chēng)富士公司）

涉案專(zhuān)利授權時(shí)的權利要求：

1、托吡司特的I型結晶，其在粉末X射線(xiàn)衍射中，在衍射角2θ的值為10.1、16.0、20.4、25.7以及26.7度附近具有特征性峰。

2、托吡司特的I型結晶的制造方法，其特征在于，將托比司他的酸鹽用堿處理，接著(zhù)用酸中和。

3、一種藥物組合物，其含有權利要求1所述的I型結晶和可藥用的載體。

涉案專(zhuān)利涉及的藥品信息：

托吡司特片，又名托匹司他，由日本富士制藥公司研發(fā)，于2013年6月28日在日本批準上市用于痛風(fēng)及高尿血酸癥，商品名：TOPILORIC。托吡司特系一種非嘌呤類(lèi)的黃嘌呤氧化酶抑制劑，通過(guò)抑制黃嘌呤氧化酶，進(jìn)而降低尿素在體內的產(chǎn)生。目前托吡司特片僅在日本上市[1]。

1.2 涉案專(zhuān)利無(wú)效審查概況

無(wú)效請求1：

無(wú)效請求人：江蘇知原藥業(yè)有限公司（下稱(chēng)知原公司）
案號：4W106965
無(wú)效請求日：2018年2月11日

無(wú)效請求2：

無(wú)效請求人：南京華威醫藥科技集團有限公司（下稱(chēng)華威公司）
案號：4W107836
無(wú)效決定日：2019年2月25日
無(wú)效決定號：第39166號（針對4W107836、4W106965）
無(wú)效結果：宣告全部無(wú)效
無(wú)效法律依據：專(zhuān)利法第22條2款、22條3款

決定要點(diǎn)：

1、對于包含參數特征的產(chǎn)品權利要求新穎性的審查，應當考察上述特征是否隱含了要求保護的產(chǎn)品具有某種特定結構和/或組成，如果經(jīng)重復實(shí)施對比文件產(chǎn)品的制備方法，并分析檢測其產(chǎn)品的參數特征與涉案專(zhuān)利產(chǎn)品的參數特征相同，則權利要求中限定的參數特征不構成與現有技術(shù)的區別特征。

2、在活性化合物及其晶型不具備新穎性的情況下，如其制備方法和藥物組合物是根據現有技術(shù)能夠顯而易見(jiàn)獲得的技術(shù)方案，則該制備方法和藥物組合物不具備創(chuàng )造性。

1.3 一審概況

一審原告：富士公司

一審被告：國家知識產(chǎn)權局（下稱(chēng)國知局）

一審第三人：華威公司、知原公司

一審案號：(2019)京73行初11429號

一審判決時(shí)間：2021年3月22日

一審判決結果：駁回富士公司的訴求，即維持第39166號無(wú)效決定

2.案情詳解[2]

本文主要針對涉案專(zhuān)利在第39166號無(wú)效決定中針對權利要求1的新穎性、權利要求2的創(chuàng )造性進(jìn)行分析。

2.1 無(wú)效決定主要參考的證據

附件1：公開(kāi)號為CN1561340A的中國發(fā)明專(zhuān)利申請公開(kāi)文本，公開(kāi)日為2005年01月05日，共9頁(yè)

附件2：公開(kāi)號為CN1826335A的中國發(fā)明專(zhuān)利申請公開(kāi)文本，公開(kāi)日為2006年08月30日，共4頁(yè)

附件3：北京智慧知識產(chǎn)權司法鑒定中心出具的“智慧司法鑒定中心【2017】知鑒字第29號”司法鑒定意見(jiàn)書(shū)，復印件共82頁(yè)

2.2 關(guān)于權利要求1不具備專(zhuān)利法第22條2款規定的新穎性

2.2.1 關(guān)于依據附件2實(shí)施例3公開(kāi)的制備方法制備得到的產(chǎn)品

附件2公開(kāi)了一種1,2,4-三唑化合物，并且在實(shí)施例3中公開(kāi)了制備方法：5-（2-氰基-4-吡啶基）-3-（4-吡啶基）-1,2,4三唑的制造，向5-（2-氰基-4-吡啶基）-3-（4-吡啶基）-1,2,4三唑p-甲苯磺酸鹽50.0g中加入2-丁醇（937.5mL）和水（312.5mL），在內溫80℃下加熱溶解后，立即過(guò)濾，將濾液冷卻至內溫20℃。向所得的懸濁溶液中滴入0.52mol/碳酸氫鈉水溶液（250mL），在室溫攪拌2小時(shí)后，濾取結晶，用水（150mL*3）、2-丁醇（150mL*2）洗滌，在80℃減壓干燥該結晶15小時(shí)，得到呈淡黃色結晶的標題化合物29.4g。

涉案專(zhuān)利權利要求1保護的晶體與上述淡黃色結晶化合物相比，屬于同一種化合物，即托吡司特，雙方當事人對此均認同。

2.2.2 兩次重復附件2實(shí)施例3公開(kāi)的制備方法，獲得產(chǎn)品2-1、2-2的XRD測定結果

附件3的第47頁(yè)和第48頁(yè)記載檢測單位分別兩次重復實(shí)施附件2實(shí)施例3的方法，獲得產(chǎn)品2-1、2-2并測得XRD衍射譜圖以及峰強度，根據附件3第47頁(yè)圖3可見(jiàn)，樣品2-1的衍射角2θ出峰位置10.2對應于權利要求1中10.1，16.1對應于16.0，20.6對應于20.4，25.9對應于25.7，26.8對應于26.7；根據第48頁(yè)圖4可見(jiàn)，樣品2-2的衍射角2θ出峰位置10.1的峰值對應于權利要求1中10.1，16.0對應于16.0，20.5對應于20.4，25.7對應于25.7，26.7對應于26.7。

2.2.3 重復涉案專(zhuān)利實(shí)施例2公開(kāi)的制備方法，獲得產(chǎn)品1-1的XRD測定結果

樣品1-1的衍射角2θ出峰位置10.1對應于權利要求1中10.1，15.9對應于16.0，20.4對應于20.4，25.7對應于25.7，26.7對應于26.7。

表1列出了涉案專(zhuān)利權利要求1的實(shí)驗數據和請求人補充提交的針對2-1、2-2以及1-1進(jìn)行XRD測定的實(shí)驗結果。

表1 涉案專(zhuān)利權利要求1以及請求人補充提交的各粉末XRD譜圖中特征性峰的衍射角2θ值

2.2.4 關(guān)于實(shí)驗的合理誤差范圍

涉案專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)第0073段記載“X射線(xiàn)衍射中的±0.5度是其容許范圍內的，是應該包含在本發(fā)明的權利范圍的”。

如表1所示，將兩次重復附件2實(shí)施例3公開(kāi)的制備方法所獲得的產(chǎn)品2-1、2-2所測得的峰強度，重復涉案專(zhuān)利實(shí)施例2公開(kāi)的制備方法所獲得的產(chǎn)品1-1的峰強度分別與涉案專(zhuān)利權利要求1公開(kāi)的峰強度相比，其特征峰位置均對應或在合理誤差范圍內，由此證明，附件3證實(shí)了附件2實(shí)施例3得到的晶體與權利要求1中對于I型晶體的限定參數特征是一致的，二者是同一晶型，因此權利要求1不具備專(zhuān)利法第22條第2款規定的新穎性。

2.3 關(guān)于權利要求2不具備專(zhuān)利法第22條3款規定的創(chuàng )造性

在權利要求1限定的活性化合物及其晶型不具備新穎性的情況下，如其制備方法是根據現有技術(shù)能夠顯而易見(jiàn)獲得的技術(shù)方案，則該制備方法也不具備創(chuàng )造性。

權利要求2保護托吡司特的I型結晶的制造方法，其特征在于，將托吡司特的酸鹽用堿處理，接著(zhù)用酸中和。

根據現有證據可以得出，I型結晶已被附件2實(shí)施例3所公開(kāi)，從而I型結晶不具備新穎性，在此基礎上，權利要求2是否具備創(chuàng )造性，關(guān)鍵在于判斷該制備方法是否顯而易見(jiàn)以及對其方法效果的考量，其產(chǎn)品I型結晶所具有的技術(shù)效果已為現有技術(shù)附件2實(shí)施例3之晶型同樣具備。附件2實(shí)施例3公開(kāi)的制備方法中，托吡司特甲苯磺酸鹽在溶液中用碳酸氫鈉水溶液處理，最終得到目標產(chǎn)物晶型，可見(jiàn)該方法和權利要求2均為托吡司特酸鹽用堿處理，區別在于后續是否采用酸中和。涉案專(zhuān)利實(shí)施例2的制備過(guò)程使用的堿為碳酸鉀，堿性強于附件2使用的碳酸氫鈉。因此涉案專(zhuān)利使用堿處理后需用酸中和，而附件2未用酸中和，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠判斷應當是因為所用堿性強弱差別所致。而酸堿中和調整pH值使產(chǎn)物溶液結晶析出是本領(lǐng)域的常規技術(shù)手段，在附件2公開(kāi)碳酸氫鈉處理結晶方法的基礎上，選擇堿性更強的如碳酸鉀一類(lèi)的堿時(shí)，選擇后續用酸中和以調整合適的pH值來(lái)結晶，對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言不需要付出創(chuàng )造性勞動(dòng)，并且權利要求2的方法相對于附件2也未取得何種更佳的技術(shù)效果，附件1也已公開(kāi)化合物托吡司特治療痛風(fēng)的藥用價(jià)值。因此在附件2已公開(kāi)I型結晶產(chǎn)品及其制備方法的情況下，權利要求2所限定的I型結晶制備方法相對于附件2（附件3證明其為晶型I）、附件1和公知常識的結合不具備創(chuàng )造性。

3.本案對涉及參數表征類(lèi)專(zhuān)利的撰寫(xiě)啟示

首先，所使用的物理/化學(xué)表征手段所涉及的參數必須是清楚的，使得本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠清楚地確定目標產(chǎn)品在權利要求中使用參數限定時(shí)，應確保其表達清晰，不能產(chǎn)生多種不確定的數值范圍，進(jìn)而導致保護邊界不清晰。在說(shuō)明書(shū)中則應注意寫(xiě)清參數的測量方法，若相應參數系通用參數，則其測量方法可不必過(guò)于詳細；若系非通用參數，特別是自定義參數，則需給出詳細的測量方法、測量手段以及計算方法，達到本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠完成測量的程度，同時(shí)還應當給出足夠的實(shí)驗效果數據[3]。

在托吡司特晶型專(zhuān)利無(wú)效案例中，雖然涉案專(zhuān)利因為不具備新穎性、創(chuàng )造性被宣告無(wú)效了，但是涉案專(zhuān)利對測量?jì)x器的型號和廠(chǎng)家的描述，以及測量方法的詳細記載還是非常值得借鑒的。

涉案專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)中對通過(guò)粉末X射線(xiàn)衍射圖所得到衍射角參數的測量條件進(jìn)行了清楚地描述，具體如下：“所謂本發(fā)明中所說(shuō)的粉末X射線(xiàn)衍射光譜，是指利用Mini Flex（Rigaku株式會(huì )社）在以下條件下測定的光譜。X射線(xiàn)光源：Cu；測角計：縱向；發(fā)散狹縫：可變（Variable）；散射狹縫：4.2deg；接收狹縫：0.3mm；掃描模式：連續；掃描速度：2°/分鐘；掃描步進(jìn)：0.02°；掃描軸：θ/2θ；掃描范圍：3~60°”（見(jiàn)涉案專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)第[0057]-[0067]段）。

其次，可考慮使用多個(gè)參數進(jìn)行限定，以更加清楚地確定目標產(chǎn)品。

當目標產(chǎn)品可以使用多種參數進(jìn)行限定時(shí)，可以考慮選取其中一種有代表性的參數在獨立權利要求（下稱(chēng)獨權）中進(jìn)行限定，此外，還可考慮在從屬權利要求（下稱(chēng)從權）中使用其他參數進(jìn)行進(jìn)一步地限定。

之所以建議在獨權中選取有代表性的參數進(jìn)行限定，將其他參數逐個(gè)在從權中進(jìn)行限定，而不是將這些參數均限定在獨權中，是因為：（1）在維權過(guò)程中，專(zhuān)利權人在進(jìn)行侵權比對時(shí)，至少應當使用獨權與侵權產(chǎn)品進(jìn)行比對，如果將這些參數均限定在獨權中，一方面，專(zhuān)利權人將承擔更多的舉證責任，即證明侵權產(chǎn)品具備這些參數特征，另一方面，若侵權產(chǎn)品缺少某種或某幾種參數特征，則存在不落入涉案專(zhuān)利權利要求保護范圍的風(fēng)險；（2）在無(wú)效宣告過(guò)程中，如果有更多的參數進(jìn)一步在從權中限定，那么即便請求人舉證證明獨權中的參數已經(jīng)被現有技術(shù)公開(kāi)，但請求人仍需進(jìn)一步舉證證明從權中限定的參數亦被現有技術(shù)公開(kāi)，即請求人的舉證責任大大增加。

基于上述分析，筆者建議針對使用多個(gè)參數進(jìn)行限定時(shí)，應做好各個(gè)參數在獨權和從權中的布局安排。

在托吡司特晶型專(zhuān)利無(wú)效案例中，涉案專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)中不僅記載了目標產(chǎn)品的粉末X射線(xiàn)衍射的測定結果，還記載了目標產(chǎn)品的熱分析（DSC）測定結果，但權利要求書(shū)中僅僅限定了目標產(chǎn)品基于X射線(xiàn)衍射的具有特征峰的部分衍射角。試想如果專(zhuān)利權人在從權中使用熱分析（DSC）進(jìn)行進(jìn)一步限定，那么無(wú)效請求人至少還需要進(jìn)一步提交證據證明其所主張的附件2實(shí)施例3的制備方法所制備得到的化學(xué)產(chǎn)品具有與涉案專(zhuān)利在熱分析（DSC）參數相同的參數，這無(wú)疑增加了無(wú)效請求人對涉案專(zhuān)利無(wú)效的難度。

最后，應注意將使用參數限定的化學(xué)產(chǎn)品與現有技術(shù)進(jìn)行合理地劃界，并突出該化學(xué)產(chǎn)品相對于現有技術(shù)具有不同和/或更佳的技術(shù)效果。

在說(shuō)明書(shū)中應清楚記載具有相應參數的化學(xué)產(chǎn)品的制備方法，且應著(zhù)重記載與現有技術(shù)的區別技術(shù)特征，并強調由于該區別技術(shù)特征使得所獲得的化學(xué)產(chǎn)品的參數與現有技術(shù)不同，與此同時(shí)還應當詳細給出多個(gè)維度的技術(shù)效果數據。

托吡司特晶型專(zhuān)利無(wú)效案例中，專(zhuān)利權人未從多個(gè)維度（例如對雜質(zhì)水平、對溶出度、對生物利用度等的改善）進(jìn)行描述，僅僅從改善溶解度的角度給出了實(shí)驗數據，具體如下：“對于Ⅰ型結晶、II型結晶、以及水合物在水中的溶解性，采用吸光度測定法計算出各試樣的飽和溶液濃度。將結果示于圖8，I型結晶在水中的溶解度為6.2 μg/mL，而II型結晶為4.2 μg/mL，水合物為1.9 μg/mL。由圖8，I型結晶和II型結晶的水溶性良好，特別是I型結晶的水溶性良好”（見(jiàn)涉案專(zhuān)利第[0098]和[0099]段）。在涉案專(zhuān)利無(wú)效進(jìn)程中，就技術(shù)效果方面，請求人主張“從溶解度的角度看，本專(zhuān)利的I型結晶溶解度的試驗方法不清楚，其從數值上與其他晶型的差異也不屬于預料不到的技術(shù)效果”，專(zhuān)利權人對此進(jìn)行的抗辯僅僅只是“權利要求1-3保護的技術(shù)方案相對于證據1和證據2的技術(shù)效果是溶解度顯著(zhù)提高，因此具有創(chuàng )造性”，試想，如果專(zhuān)利權人在專(zhuān)利申請時(shí)，考慮多個(gè)維度的技術(shù)效果，那么在無(wú)效階段，則可以提供多個(gè)維度的應對方案，從而大大降低涉案專(zhuān)利被無(wú)效的風(fēng)險。

參考文獻：

[1]華威醫藥微信公眾號，【項目推薦】托吡司特片[EB/OL](2023.08.02)[2024.1.6] https://mp.weixin.qq.com/s/p7toojcwyec-mh8lACKdXA
[2]中國及多國專(zhuān)利審查信息查詢(xún)，第39166號無(wú)效決定[EB/OL](2019.03.01)[2024.1.6] https://cpquery.cponline.cnipa.gov.cn/detail/index?zhuanlisqh=M1Ojf65%252F1jXofxJt%252BVw1aw%253D%253D&anjianbh
[3]華威醫藥官網(wǎng)，捷報！華威醫藥成功維持無(wú)效日本富士原研專(zhuān)利！市場(chǎng)價(jià)值或超億元！[EB/OL](2021.04.02)[2024.1.6] http://www.huawe.com/ctt/6/80.htm

（原標題：涉及參數表征類(lèi)專(zhuān)利的撰寫(xiě)啟示--托吡司特晶型專(zhuān)利無(wú)效案解析）

來(lái)源：IPRdaily中文網(wǎng)（iprdaily.cn）

作者：鄭佳 朱鵬 廣東君龍律師事務(wù)所

編輯：IPRdaily辛夷          校對：IPRdaily縱橫君

注：原文鏈接：涉及參數表征類(lèi)專(zhuān)利的撰寫(xiě)啟示--托吡司特晶型專(zhuān)利無(wú)效案解析（點(diǎn)擊標題查看原文）

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