單克隆抗體的專(zhuān)利申請布局中的說(shuō)明書(shū)支持問(wèn)題探討

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作者：胡輝 廣州嘉權專(zhuān)利商標事務(wù)所有限公司

原標題：?jiǎn)慰寺】贵w的專(zhuān)利申請布局中的說(shuō)明書(shū)支持問(wèn)題探討

單克隆抗體專(zhuān)利申請作為一大類(lèi)生化專(zhuān)利申請，申請人基于自身的利益考量，通常會(huì )想盡辦法進(jìn)行保護范圍的上位化，擴大化。由于權利要求的保護范圍本質(zhì)是界定公眾利益和創(chuàng )新主體利益的邊界，基于對現有技術(shù)的創(chuàng )新貢獻，合理概括權利要求的保護范圍，進(jìn)行合理的權利要求層級保護布局很有必要。本文擬從幾個(gè)方面探討這類(lèi)中國專(zhuān)利申請的支持問(wèn)題。

關(guān)鍵詞：單克隆抗體，支持，專(zhuān)利法第二十六條第四款

1、引言

單克隆抗體，簡(jiǎn)稱(chēng)單抗，是由一純系B淋巴細胞克隆經(jīng)分化、增殖后的漿細胞所產(chǎn)生的單一成分、單一特異性的免疫球蛋白分子[1]。免疫球蛋白的生物學(xué)活性包括：（1）與相應抗原特異性結合：即抗體可通過(guò)與病毒或毒素的特異性結合，直接發(fā)揮中和病毒的作用；（2）激活補體；（3）結合細胞，產(chǎn)生多種生物學(xué)效應：1、調理作用；2、ADCC作用；3、介導Ⅰ型超敏反應[2]。單抗的結構通常包括可變區，恒定區，鉸鏈區；可變區中又包括CDR區、FR區。

單抗類(lèi)藥物在生物制藥領(lǐng)域中，占據越來(lái)越重要的位置，1999年，我國首個(gè)單抗藥物-注射用抗人T細胞CD3鼠單抗上市，而2021年11月，根據國家藥監局藥品審評中心發(fā)布的《中國新藥注冊臨床試驗現狀年度報告》顯示：生物制品開(kāi)展臨床試驗的前 10 位品種主要為治療用生物制品，其中重組人源化抗 PD-1單克隆抗體注射液開(kāi)展試驗數量最多，為17項[3]。根據觀(guān)研天下整理的數據顯示：2020年全球單抗市場(chǎng)規模為1744億美元[4]?？梢?jiàn)，這一領(lǐng)域蘊含著(zhù)巨大的創(chuàng )新機會(huì )與商機。

而在單抗類(lèi)專(zhuān)利申請布局方面，根據incopat檢索的數據顯示，與單抗相關(guān)的專(zhuān)利申請已超過(guò)20萬(wàn)件，其中，GENENTECH INC、NOVARTIS AG、AMGEN INC、F HOFFMANN LA ROCHE AG、THE REGENTS OF THE UNIVERSITY OF CALIFORNIA等國外申請人進(jìn)行了較多的布局。

2、單抗類(lèi)專(zhuān)利申請的說(shuō)明書(shū)支持問(wèn)題

單抗類(lèi)專(zhuān)利申請，權利要求如何概括合適的保護范圍，是大家比較關(guān)心的問(wèn)題之一；中國專(zhuān)利法第26條第4款規定：權利要求書(shū)應當以說(shuō)明書(shū)為依據，清楚、簡(jiǎn)要地限定要求專(zhuān)利保護的范圍。即通常所謂的支持與清楚的問(wèn)題。

單抗類(lèi)專(zhuān)利申請的權利要求撰寫(xiě)，2021年1月15日正式施行的新修改的審查指南中，在第二部分第十章第9.3.1.7節，做了最新的如下的修改規定：針對單克隆抗體的權利要求可以用結構特征限定，也可以用產(chǎn)生它的雜交瘤來(lái)限定[5]。最新的歐洲的審查指南中，在第G部分第5.6節，針對抗體的審查進(jìn)行了全面的闡述，其中，在5.6.1節部分，有如下的總體陳述：一般而言，抗體，即常規抗體、重組抗體衍生物或新抗體形式可以定義為（但不限于）：（a） 抗體自身的結構（氨基酸序列）；(b) 編碼抗體的核酸序列；（c）引用靶抗原；(d) 靶抗原和進(jìn)一步的功能特征；(e)功能和結構特征；（f）制造過(guò)程；（g）表位；（h）產(chǎn)生抗體的雜交瘤[6]。本文著(zhù)重探討中國專(zhuān)利實(shí)踐中的單抗專(zhuān)利申請的支持問(wèn)題。

在中國的專(zhuān)利實(shí)踐中，關(guān)于單抗結構特征限定：往往通過(guò)抗原/表位+六個(gè)CDR序列的撰寫(xiě)方式，且對CDR序列本身一般采用封閉式撰寫(xiě)而非開(kāi)放式，而僅用抗原、表位的功能性限定的撰寫(xiě)方式，或采用例如單抗和抗原之間的結合常數，解離常數等參數限定方式進(jìn)行撰寫(xiě)，較容易出現不支持的問(wèn)題。而如果采用序列同一性對抗體輕重鏈可變區，采用序列中引入保守取代等方式撰寫(xiě)，也特別需要注意是否存在不支持的問(wèn)題。而通過(guò)機理限定的方式撰寫(xiě)制藥用途權利要求，尤其針對疾病機理并不十分確定的情況，在當下審查形勢，不推薦在中國專(zhuān)利申請布局中使用。

以下部分，擬通過(guò)一些駁回復審案例，分析相關(guān)的支持問(wèn)題：

2.1、保護范圍的清晰認定對支持與否的確定很重要

案例一：申請號：201180036931.1，發(fā)明名稱(chēng)：針對HER2表位的單克隆抗體；

經(jīng)實(shí)質(zhì)審查，國家知識產(chǎn)權局原審查部門(mén)于2017年06月06日以權利要求2-34不符合專(zhuān)利法第26條第4款的規定為由駁回了本發(fā)明專(zhuān)利申請，駁回針對的原權利要求1、2如下：

1. 單克隆抗體，所述單克隆抗體結合表皮生長(cháng)因子受體2(HER2)，所述抗體包含選自如下的VH區和VL區：

a) 包含分別地SEQ ID NO：2、3和4的CDR1、CDR2和CDR3序列的VH區；以及包含分別地SEQ ID NO：6、GAS和SEQ ID NO：7的CDR1、CDR2和CDR3序列的VL區；

b) 包含分別地SEQ ID NO：9、10和11的CDR1、CDR2和CDR3序列的VH區；以及包含分別地SEQ ID NO：13、DAS和SEQ ID NO：14的CDR1、CDR2和CDR3序列的VL區；

c) 包含分別地SEQ ID NO：16、17和18的CDR1、CDR2和CDR3序列的VH區；以及包含分別地SEQ ID NO：20、GAS和SEQ ID NO：21的CDR1、CDR2和CDR3序列的VL區；

d) 包含分別地SEQ ID NO：23、24和25的CDR1、CDR2和CDR3序列的VH區；以及包含分別地SEQ ID NO：27、GAS和SEQ ID NO：28的CDR1、CDR2和CDR3序列的VL區；

e) 包含分別地SEQ ID NO：30、31和32的CDR1、CDR2和CDR3序列的VH區；以及包含分別地SEQ ID NO：34、GAS和SEQ ID NO：35的CDR1、CDR2和CDR3序列的VL區；和

f) 包含分別地SEQ ID NO：37、38和39的CDR1、CDR2和CDR3序列的VH區；以及包含分別地SEQ ID NO：41、GAS和SEQ ID NO：42的CDR1、CDR2和CDR3序列的VL區。

2. 權利要求1的抗體，所述抗體包含VH區和VL區，所述VH區選自如下：

a) SEQ ID NO：1的VH區；

b) SEQ ID NO：8的VH區；

c) SEQ ID NO：15的VH區；

d) SEQ ID NO：22的VH區；

e) SEQ ID NO：29的VH區；

f) SEQ ID NO：36的VH區；和

g) a)、d)或e)中任一種的變體，其中所述變體具有最多3個(gè)氨基酸取代，其中新的氨基酸是在圖1A中的比對的VH序列中的相同位置處的氨基酸。

駁回決定認為：“權利要求2的技術(shù)方案g）進(jìn)一步限定了變體，所述變體具有最多3個(gè)氨基酸取代……，但其沒(méi)有針對取代氨基酸的種類(lèi)和數量進(jìn)行明確限定，而能夠被取代的位置分布在整個(gè)VH區域，包括CDR區域，……尤其是CDR區域的氨基酸序列對抗體結合抗原能力和結合強度有直接影響，相關(guān)氨基酸取代可能造成抗體空間結構的變化從而影響結合活性，本領(lǐng)域技術(shù)人員無(wú)法合理預期哪些變體具有結合活性，因此權利要求2涵蓋了較為寬泛的保護范圍，其技術(shù)效果難以事先預料或評價(jià)，得不到說(shuō)明書(shū)的支持，不符合專(zhuān)利法第26條第4款的規定?！?/span>

申請人提出復審請求后，其中的權2進(jìn)行了修改，如下：

2. 權利要求1的抗體，所述抗體包含VH區和VL區，所述VH區選自如下：

a) SEQ ID NO：1的VH區；

b) SEQ ID NO：8的VH區；

c) SEQ ID NO：15的VH區；

d) SEQ ID NO：22的VH區；

e) SEQ ID NO：29的VH區；

f) SEQ ID NO：36的VH區；和

g) a)、d)或e)中任一種的變體，其中所述變體具有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)氨基酸取代，每個(gè)取代在圖1A中的相應共有序列中通過(guò)“X”指示的位置處，且所述取代是被在圖1A中的比對的VH序列中的相同位置處存在的氨基酸取代。前置審查中依然堅持了駁回決定中的意見(jiàn)。在合議組審查階段，認為：“本申請權利要求1已經(jīng)明確限定了所述單克隆抗體所包含的VH區CDR1、CDR2和CDR3的具體序列，引用該權利要求的權利要求2所請求保護的單克隆抗體也應當具有上述CDR所示的具體序列，因此，權利要求2的技術(shù)方案g）應當解釋為其所限定的a）、d）或e）的變體具有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)氨基酸取代……，權利要求2的技術(shù)方案g）中所限定的氨基酸取代并非分布在包括CDR區域在內的整個(gè)VH區域，而應當僅位于VH的CDR1、CDR2和CDR3區域之外的骨架區或框架區”，進(jìn)而，再從本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題，技術(shù)方案，技術(shù)效果論證，最終認為：“本申請已經(jīng)證實(shí)上述單克隆抗體能夠通過(guò)與位于HER2結構域III中的表位特異性結合，以介導ADCC或形成抗體藥物綴合物等方式殺死表達HER2的癌細胞的基礎上，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以合理預期權利要求2的技術(shù)方案g）所限定的變體同樣能夠介導針對所述癌細胞的殺傷作用，從而解決本申請所要解決的技術(shù)問(wèn)題并實(shí)現預期的技術(shù)效果”。最終授權。

在本案例中，充分凸顯保護范圍的正確界定也關(guān)聯(lián)著(zhù)權利要求是否能得到說(shuō)明書(shū)支持的問(wèn)題，如果對權利要求的保護范圍解讀的寬窄不一致，顯然將得出是否得到說(shuō)明書(shū)支持的不同結論[7]。正如本例，如果未充分考量權2對1的引用，進(jìn)而，就會(huì )出現分析誤差：因為抗體的變體的氨基酸取代可能發(fā)生在CDR區，而單抗正是通過(guò)CDR識別并結合抗原表位，進(jìn)而這種取代會(huì )極大的左右抗體的特異性結合活性。而事實(shí)上，因為存在引用關(guān)系，考量從權的保護范圍，必須將獨權的所有技術(shù)特征納入從權考量，進(jìn)而能夠得出該種取代發(fā)生在非CDR的框架區或骨架區。因此，并不會(huì )太大影響抗體活性，從發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題，到技術(shù)方案，技術(shù)效果整體解讀和理解，是可以實(shí)現支持的。

2.2、基于疾病機理的制藥用途權利要求，上位概括或適應癥列舉需要引起充分注意

一般而言，基于疾病機理的制藥用途權利要求上位概括或適應癥列舉，在疾病機理并不十分確定，且沒(méi)有充分數據支撐的前提下，比較容易導致不支持的問(wèn)題。生物制藥的基礎研究突飛猛進(jìn)，某些疾病治療的主流學(xué)術(shù)觀(guān)點(diǎn)也有可能被新發(fā)現所顛覆，例如，阿爾茨海默病前些年的主流觀(guān)點(diǎn)是β淀粉樣蛋白（Aβ）級聯(lián)假說(shuō)[8]，而后的新研究表明可能由于微生物感染引起[9],本質(zhì)上，由于人體自身系統的復雜性，尤其是信號通路的復雜性，靶點(diǎn)的多樣性，導致很多藥物作用的機理并不十分完全確定。

因此，在專(zhuān)利申請布局的過(guò)程中，想通過(guò)疾病機理來(lái)尋求保護范圍的上位，或適應癥列舉式的擴大，會(huì )受到較為嚴格的審查?；诖朔N原因，制藥用途的權利要求的支持問(wèn)題：核心在于所要求的保護范圍是否能夠嚴格得到數據的對應和充分支撐。

案例二：申請號：200880103203.6，發(fā)明名稱(chēng)：抗β淀粉樣蛋白單克隆抗體；

其中，駁回決定所針對的權利要求23、24為：

23. 權利要求1-14之任一項的抗體或其活性片段在制備用于治療包括淀粉樣變性在內的由淀粉樣蛋白或淀粉樣蛋白樣蛋白引起的或與其相關(guān)的疾病和紊亂的藥物中的用途。 

24. 權利要求1-14之任一項的抗體或其活性片段在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或減輕個(gè)體中由淀粉樣蛋白或淀粉樣蛋白樣蛋白引起的或與其相關(guān)的疾病和紊亂的效應，所述疾病和紊亂包括淀粉樣變性，神經(jīng)紊亂，阿爾茨海默病(AD)，以認知記憶能力喪失為特征的疾病或病癥，輕度認知損害(MCI)、路易體癡呆、唐氏綜合征、遺傳性腦出血伴淀粉樣變性(荷蘭型)、關(guān)島帕金森-癡呆綜合征、基于淀粉樣蛋白樣蛋白或與其相關(guān)的疾病，進(jìn)行性核上性麻痹、多發(fā)性硬化、克-雅二氏病、帕金森氏病、HIV-相關(guān)癡呆、ALS(肌萎縮性側索硬化癥)、包涵體肌炎(IBM)、成年發(fā)病型糖尿病、老年性心臟淀粉樣變性、內分泌腫瘤和黃斑變性。

駁回決定認為：“權利要求14還對相關(guān)的疾病和紊亂概括了較寬的保護范圍，說(shuō)明書(shū)僅驗證了ACI-24-Ab-3對單轉基因hAPP小鼠腦中淀粉樣蛋白負荷和記憶能力、以及對雙轉基因hAPPxPS1小鼠斑塊負荷的影響（參見(jiàn)實(shí)施例1.12-1.14），沒(méi)有記載任何預防、治療或減輕“淀粉狀變性”涉及的具體疾病如AD等的技術(shù)方案……權利要求15、18、20-30、33-40由于引用了權利要求1-14也得不到說(shuō)明書(shū)的支持……”后續在復審請求的過(guò)程中，申請人將其刪除。最終基于新權利要求，得以授權。

2.3、基于說(shuō)明書(shū)記載和本領(lǐng)域技術(shù)人員的知識的合理預期

案例三：申請號：200880008123.2，發(fā)明名稱(chēng)：人工程化抗B因子抗體；

原權利要求1為：

1. 人工程化抗B因子抗體或其抗原結合片段，其在第三個(gè)短共有重復序列（“SCR”）結構域內選擇性結合B因子并防止C3bBb復合物的形成，其中所述抗體和其抗原結合片段的每一個(gè)包括選自下述氨基酸序列的Vκ和VH區： 

a）由SEQ ID NO:14的氨基酸序列組成的Vκ-區多肽和由SEQ ID NO:15的氨基酸序列組成的VH-區多肽； 

b）由SEQ ID NO:16的氨基酸序列組成的Vκ-區多肽和由SEQ ID NO:17的氨基酸序列組成的VH-區多肽； 

c）由SEQ ID NO:18的氨基酸序列組成的Vκ-區多肽和由SEQ ID NO:19的氨基酸序列組成的VH-區多肽； 

d）由SEQ ID NO:20的氨基酸序列組成的Vκ-區多肽和由SEQ ID NO:21的氨基酸序列組成的VH-區多肽； 

e）由SEQ ID NO:16的氨基酸序列組成的Vκ-區多肽和由SEQ ID NO:35的氨基酸序列組成的VH-區多肽； 

f）由SEQ ID NO:18的氨基酸序列組成的Vκ-區多肽和由SEQ ID NO:36的氨基酸序列組成的VH-區多肽；或 

g）由SEQ ID NO:20的氨基酸序列組成的Vκ-區多肽和由SEQ ID NO:37的氨基酸序列組成的VH-區多肽，并且

其中所述其抗原結合片段選自Fab'、(Fab')2、Fv、scFv和雙抗體，并且其中所述雙抗體包括所述人工程化抗B因子抗體的VH和Vκ結構域——其由連接體連接，并且其中所述連接體非常短以至于不允許同一多肽的VH和Vκ結構域配對，而使所述VH和Vκ結構域與第二多肽的互補結構域配對以形成兩個(gè)抗原結合位點(diǎn)。 

實(shí)質(zhì)審查中，審查員認為：“構建獲得的人工程化抗B因子抗體TA101-1、TA102-4和TA103-2的Vκ和VH區的序列的搭配是特定的，且本申請也僅驗證了這幾個(gè)抗體的治療效果（參見(jiàn)表1）?！绢I(lǐng)域技術(shù)人員無(wú)法確定除了說(shuō)明書(shū)中記載的幾種特定的搭配組合外，其它的搭配組合是否能夠達到本發(fā)明的目的，……權利要求1沒(méi)有以說(shuō)明書(shū)為依據，得不到說(shuō)明書(shū)的支持……”申請人認為能得到說(shuō)明書(shū)支持，后駁回，申請人提出復審請求，且未修改權利要求，前置審查堅持駁回決定，合議組審查階段，認為：“本申請所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種結合補體蛋白B因子并選擇性抑制補體旁路(途徑)的新型工程改造形式的單克隆抗體及其抗原結合片段……說(shuō)明書(shū)第[0077]段指出，SEQ ID NOs：35-37分別是將TA101-1、TA102-4、TA103-2的VH-區序列的N末端的谷氨酰胺（Q）殘基替換為谷氨酸（E）殘基獲得的序列。根據序列對比結果（參見(jiàn)圖6）可知，N末端的殘基Q既不位于CDR結構域內，也不位于典型地由抗體重鏈的CDR3（“CDRH3”）內的序列和抗體輕鏈的CDR3（“CDRL3”）內的序列代表的最小結合特異性決定簇（“BSD”）中，而是位于FR1區……由于谷氨酸和谷氨酰胺的分子結構較相似，并且都是親水性殘基……進(jìn)一步地，如圖6所示，TA10抗體的VH區的N末端氨基酸殘基即為E，而TA10抗體對人B因子具有較好的結合親和力。由此，在沒(méi)有相反證據的情況下，可以合理預期這種氨基酸殘基的保守替換將不會(huì )導致抗體分子在三級結構上發(fā)生較大變化，氨基酸殘基替換后的抗體也將具有與改造前的分子相似的結構和抗原結合活性?！?/p>

因此，合議組進(jìn)行審查時(shí)，將本申請的說(shuō)明書(shū)作為一整體考量，即將附圖所記載的內容也納入到整體考量中，首先，針對說(shuō)明書(shū)中有明確記載的抗體TA101-1、TA102-4、TA103-2、TA10的親和性實(shí)驗，說(shuō)明權利要求1中a）-d）技術(shù)方案能得以支持，然后結合附圖6中的記載，針對TA101-1、TA102-4、TA103-2三種抗體VH-區序列的N末端的谷氨酰胺（Q）殘基替換為谷氨酸（E）殘基獲得的序列，說(shuō)明其氨基酸殘基替換其實(shí)是位于FR1區，并非CDR區，且兩種氨基酸殘基Q和E性質(zhì)類(lèi)似，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以進(jìn)行合理的預測，改造后的抗體具有和改造前抗體相似的結構和活性。

也即，對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，因為決定抗體活性的是與抗原表位（或者稱(chēng)為抗原決定簇，或抗原決定基）特異性結合的可變區，尤其是六個(gè)CDR結構區，是決定抗體結合活性的關(guān)鍵部位，FR區則可以一定程度影響抗體的三維構象，對抗體的結合活性起到輔助作用，因此，權利要求對于CDR區的氨基酸殘基替換的序列保護，如果沒(méi)有說(shuō)明書(shū)的數據支撐，則其變體的結合活性屬于本領(lǐng)域技術(shù)人員無(wú)法合理預期的，而如果屬于FR區的個(gè)別氨基酸的保守替換，例如谷氨酸變成谷氨酰胺，則某些情況下，可以合理預期變體的結合活性，則這種權利要求的保護范圍適度擴大可以被允許。

2.4、極其慎重采用功能性限定

根據《專(zhuān)利審查指南》的相關(guān)規定：對于權利要求中所包含的功能性限定的技術(shù)特征，應當理解為覆蓋了所有能夠實(shí)現所述功能的實(shí)施方式[10]。

在侵權訴訟中，根據最高院2009年發(fā)布的《關(guān)于審理侵犯專(zhuān)利權糾紛案件應用法律若干問(wèn)題的解釋》第4條：對于權利要求中以功能或者效果表述的技術(shù)特征，人民法院應當結合說(shuō)明書(shū)和附圖描述的該功能或者效果的具體實(shí)施方式及其等同的實(shí)施方式，確定該技術(shù)特征的內容[11]。

在單抗類(lèi)專(zhuān)利申請中，有些申請人為了謀求很寬的保護范圍，僅采用抗原/表位的權利要求，導致在審查中，該類(lèi)權利要求無(wú)法通過(guò)審查被駁回，或者申請人不得不根據說(shuō)明書(shū)的記載，限定到幾種實(shí)施例的情況；或者甚至刪除掉原來(lái)的功能性限定權利要求才能得以克服不支持的問(wèn)題。另一方面，采用功能性限定的方式除了支持問(wèn)題與否，由于限定太寬泛的保護范圍，例如直接通過(guò)限定與抗原A特異性結合的某某單抗，因為也可能存在在先已經(jīng)公開(kāi)的能與抗原A結合的其他單抗存在，導致新穎性受到影響，或者即使獲得授權，但在無(wú)效階段，專(zhuān)利本身的穩定性不夠。而在侵權訴訟的時(shí)候，由于功能性限定的實(shí)際保護范圍是由說(shuō)明書(shū)和附圖描述的該功能或者效果的具體實(shí)施方式及其等同的實(shí)施方式界定，即如果權利要求本身通過(guò)功能性限定，看似獲得一個(gè)大的保護范圍，似乎是任何結合抗原的單抗都在保護范圍覆蓋之內，但如果說(shuō)明書(shū)只有一種或少數幾種實(shí)施例，則在侵權訴訟過(guò)程中，會(huì )被認定為其保護范圍是說(shuō)明書(shū)和附圖描述的該功能或者效果的具體實(shí)施方式及其等同的實(shí)施方式。因此，無(wú)論是從確權的角度，還是侵權訴訟的角度，采用這種撰寫(xiě)方式一定要極其慎重。

案例四：申請號：201310191210.9，發(fā)明名稱(chēng)：Sclerostin結合劑

駁回針對的原權利要求5、6、7分別如下：

5. 抗體，其以小于或等于1x 10-7M的結合親和性(Kd)結合權利要求1-3任一項的多肽。 

6. 權利要求5的抗體，其也結合SEQ ID NO:6的表位。 

7.權利要求5或6的抗體，其交叉阻斷Ab-C,Ab-D,Ab-2,Ab-3,Ab-11,Ab-13,Ab-14,Ab-15,Ab-16,Ab-17,Ab-18,Ab-21或Ab-22與SEQ ID NO:1的硬化素的結合，和/或被Ab-C,Ab-D,Ab-2,Ab-3,Ab-11,Ab-13,Ab-14,Ab-15,Ab-16,Ab-17,Ab-18,Ab-21或Ab-22交叉阻斷與SEQ ID NO:1的硬化素的結合。 

駁回決定認為：“權利要求7基于權利要求5或6進(jìn)一步限定所述抗體能夠交叉阻斷Ab-C,Ab-D與SEQ ID NO:1的硬化素的結合。所述技術(shù)方案沒(méi)有限定任何抗體的結構特征，僅使用“交叉阻斷”的功能性限定的方式對所述抗體進(jìn)行描述……更不用說(shuō)權利要求7沒(méi)有限定任何抗體的可變區（或6個(gè)CDR區）的具體序列，其可能的技術(shù)方案的數量遠大于本申請制備獲得的“Ab-A、Ab-B、Ab-C、Ab-D和Ab-1-24”這28個(gè)抗體的范圍，即包含了大量沒(méi)有得到實(shí)驗證實(shí)的，不知道是否能夠交叉阻斷Ab-C,Ab-D,Ab-2,Ab-3,Ab-11,Ab-13,Ab-14,Ab-15,Ab-16,Ab-17,Ab-18,Ab-21或Ab-22這些抗體的技術(shù)方案?！?/p>

復審請求人提起復審請求，開(kāi)始并未修改權利要求，前置審查階段，依然堅持了駁回決定的意見(jiàn)，合議組審查階段，對于權5，“本申請說(shuō)明書(shū)實(shí)施例驗證了T20.6肽是Ab-C、Ab-D的抗原結合表位；T20.6衍生物1(胱氨酸結+4臂)是抗體Ab-D的抗原結合表位，而其它抗體，包括Ab-A、Ab-B以及Ab-1至Ab-24，均沒(méi)有實(shí)驗驗證其能夠與T20.6肽或T20.6衍生物1所示表位結合。即，根據說(shuō)明書(shū)公開(kāi)的內容，本領(lǐng)域技術(shù)人員不能預期除了抗體Ab-C和Ab-D外，還有怎樣結構的抗體能夠實(shí)現上述“以小于或等于1x 10-7M的結合親和性(Kd)結合權利要求1-3所述多肽”的功能。因此，權利要求5得不到說(shuō)明書(shū)的支持，不符合專(zhuān)利法第26條第4款的規定?！痹趶蛯彺饛蛯彶橐庖?jiàn)階段，請求人刪除了6、7等權利要求，將權5修改為：“能通過(guò)權利要求4的方法獲得的抗體”。合議組進(jìn)一步審查認為：“本申請說(shuō)明書(shū)已經(jīng)公開(kāi)了如何制備權利要求1-3所述多肽，而且如對比文件4所限定的采用抗原多肽免疫動(dòng)物以獲得抗體是本領(lǐng)域的常規實(shí)驗方法，本申請說(shuō)明書(shū)第130-138段也描述了如何使用特定抗原來(lái)獲得特異性結合所述抗原的抗體，因此本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠通過(guò)實(shí)施權利要求4的方法來(lái)得到權利要求5所述的抗體”。最終基于新的權利要求獲得授權。

3、小結

單抗類(lèi)專(zhuān)利申請作為一大類(lèi)生化專(zhuān)利申請，申請人基于自身的利益考量，通常會(huì )想盡辦法進(jìn)行保護范圍的上位化，擴大化。由于權利要求的保護范圍本質(zhì)是界定公眾利益和創(chuàng )新主體利益的邊界，基于對現有技術(shù)的創(chuàng )新貢獻，合理概括權利要求的保護范圍，進(jìn)行合理的權利要求層級保護布局很有必要，基于上述討論，總體原則：權利要求必須以說(shuō)明書(shū)為依據，因此，需要有相關(guān)的實(shí)驗數據，證據來(lái)支撐權利要求的保護范圍。

我們建議如下：①一般情況下，避免采用純功能性限定的方式撰寫(xiě)；即僅僅采用抗原/表位的限定方式；②中國的專(zhuān)利實(shí)踐中，常見(jiàn)的撰寫(xiě)方式之一是采取抗原/表位+六個(gè)CDR序列（當然，還包括雜交瘤等限定方式），且CDR序列本身采用封閉式撰寫(xiě)；③在制藥用途權利要求撰寫(xiě)中，如果疾病本身的機理并不十分成熟和確定，避免采用疾病的機理進(jìn)行限定；④權利要求撰寫(xiě)一定要清楚，避免不清楚的撰寫(xiě)導致保護范圍不清晰，進(jìn)而對支持不支持，有不同的解讀；⑤對存在氨基酸保守替代，或序列同一性限定的權利要求，需要關(guān)注替代或氨基酸殘基變化是否發(fā)生在CDR區抑或是其他區，如果是CDR區的變化，需要有相應的實(shí)施例，數據支撐，如果僅僅發(fā)生在FR區，個(gè)別氨基酸的保守替代，且替代前后的氨基酸性質(zhì)類(lèi)似，例如極性非極性，分子結構類(lèi)似等，則這種權利要求的保護范圍拓展覆蓋到相應的變體上，某些情況下是允許的。

參考文獻：

[1]https://xuewen.cnki.net/R2010060020000627.html

[2]陳永富.免疫學(xué)[M].杭州：浙江大學(xué)出版社，2021.

[3]《中國新藥注冊臨床試驗現狀年度報告》（2020年），國家藥監局藥品審評中心，p10.

[4]https://baijiahao.baidu.com/s?id=1717832577845704242&wfr=spider&for=pc.

[5]https://www.cnipa.gov.cn/art/2020/12/14/art_74_155606.html.

[6]https://www.epo.org/law-practice/legal-texts/html/guidelines/e/g_ii_5_6_1.htm.

[7]歐陽(yáng)石文，醫藥生物領(lǐng)域發(fā)明專(zhuān)利申請文件撰寫(xiě)與答復技巧[M].北京:知識產(chǎn)權出版社，2017.

[8]Hardy.J.A and G.A.Higgins,Alzheimer’s disease:the amyloid Cascade hypothesis. Science ,1992.256(5054).

[9]https://www.nature.com/articles/d41586-020-03084-9.

[10]國家知識產(chǎn)權局，專(zhuān)利審查指南2010（2019年修訂），北京:知識產(chǎn)權出版社，2020.

[11]《最高人民法院關(guān)于審理侵犯專(zhuān)利權糾紛案件應用法律若干問(wèn)題的解釋》(法釋〔2009〕21號).

來(lái)源：IPRdaily中文網(wǎng)（iprdaily.cn）

作者：胡輝 廣州嘉權專(zhuān)利商標事務(wù)所有限公司

編輯：IPRdaily王穎          校對：IPRdaily縱橫君

注：原文鏈接：單克隆抗體的專(zhuān)利申請布局中的說(shuō)明書(shū)支持問(wèn)題探討（點(diǎn)擊標題查看原文）

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