已知化合物的鹽型專(zhuān)利的撰寫(xiě)啟示-普拉格雷鹽型專(zhuān)利無(wú)效行政糾紛案

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作者：鄭佳 廣東君龍律師事務(wù)所

金永剛 廣東君龍律師事務(wù)所

丁建春 廣東君龍律師事務(wù)所

關(guān)鍵詞：已知化合物的鹽型 選擇發(fā)明 最接近現有技術(shù)

鹽型專(zhuān)利作為藥品專(zhuān)利布局的重要組成部分，對于原研和仿制藥企均有著(zhù)重要意義。正因如此，鹽型專(zhuān)利申請和糾紛數量近年來(lái)呈顯著(zhù)上升趨勢，相關(guān)的授權確權規則也引發(fā)業(yè)內廣泛關(guān)注。

本文通過(guò)梳理和分析普拉格雷的鹽型專(zhuān)利無(wú)效行政糾紛案件，以期為已知化合物的鹽型專(zhuān)利的撰寫(xiě)提供建議。

一、基本信息

1.1涉案專(zhuān)利概況

專(zhuān)利名稱(chēng)：氫化吡啶衍生物酸加成鹽

專(zhuān)利申請號：01815108.6（下稱(chēng)涉案專(zhuān)利）

優(yōu)先權日：2000年7月6日/2000年9月4日

申請日：2001年7月3日

申請公布日：2002年1月17日

授權公告日：2005年8月10日

授權公告號：CN1214031C

專(zhuān)利權人：三共株式會(huì )社（下稱(chēng)三共會(huì )社）、宇部興產(chǎn)株式會(huì )社（下稱(chēng)宇部會(huì )社）

涉案專(zhuān)利授權時(shí)的權利要求：

1．2-乙酰氧基-5-（α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基）-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶（下稱(chēng)普拉格雷）的鹽酸鹽。
2．普拉格雷的馬來(lái)酸鹽。
3．含有權利要求1或2的鹽化合物作為有效成分的藥物。
4．權利要求3的藥物，其中所述藥物用于預防或治療溫血動(dòng)物的血栓形成或栓塞引起的疾病。
5．權利要求3的藥物，其中所述藥物用于預防或治療人的血栓形成或栓塞。
6．權利要求3的藥物，其中所述藥物用于治療人的血栓形成或栓塞。
7．權利要求1或2的鹽在制造用于預防或治療溫血動(dòng)物的血栓形成或栓塞引起的疾病的藥物中的用途。
8．權利要求7的用途，其中所述藥物用于預防或治療人的血栓形成或栓塞。
9．權利要7的用途，其中所述藥物用于治療人的血栓形成或栓塞。

涉案專(zhuān)利涉及的藥品信息：鹽酸普拉格雷片原研公司為第一三共株式會(huì )社，是第三代的抑制ADP（二磷酸腺苷）激活的血小板聚集的藥物，適應于預防接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療后的急性冠狀動(dòng)脈綜合征、穩定型心絞痛，陳舊性心肌梗塞患者的血栓形成[1]。2009年，普拉格雷獲歐洲EMA批準上市，同年獲美國FDA批準上市，目前已在全球超70個(gè)國家獲批（中國境內暫未獲批上市）[2]。

1.2 涉案專(zhuān)利無(wú)效審查概況

無(wú)效請求人：華夏生生科技（北京）有限公司（后更名為益仁堂（北京）大藥房連鎖有限公司，下稱(chēng)華夏公司）
無(wú)效請求日：2011年12月21日
無(wú)效決定日：2012年11月26日
無(wú)效決定號：第19771號
無(wú)效結論：宣告涉案專(zhuān)利全部無(wú)效
無(wú)效決定依據：專(zhuān)利法第22條3款

決定要點(diǎn)：判斷權利要求技術(shù)方案的新穎性，應當適用單獨對比原則，同一文獻中多項不同技術(shù)方案的組合不能作為新穎性比對的基礎。選擇發(fā)明，是指從現有技術(shù)中公開(kāi)的較大范圍中，有目的地選出現有技術(shù)中未具體提到的小范圍或個(gè)體的發(fā)明。如果發(fā)明僅是從一些已知的可能性中進(jìn)行選擇，而選出的方案相對于現有技術(shù)未能取得預料不到的技術(shù)效果，則該發(fā)明不具備創(chuàng )造性。

1.3一審概況

一審原告：三共會(huì )社、宇部會(huì )社
一審被告：國家知識產(chǎn)權局（下稱(chēng)國知局）
一審第三人：華夏公司
一審案號：（2013）一中知行初字第2469號
一審判決結果：維持第19771號無(wú)效決定

1.4二審概況

二審上訴人：三共會(huì )社、宇部會(huì )社
二審被上訴人：國知局
二審案號：（2015）高行（知）終字第2879號
二審判決時(shí)間：2016年7月13日
二審判決結果：撤銷(xiāo)一審判決，撤銷(xiāo)第19771號無(wú)效決定

1.5再審概況

再審申請人：國知局
再審被申請人：三共會(huì )社、宇部會(huì )社
再審案號：（2019）最高法行再60號
再審判決時(shí)間：2020年6月5日
再審判決結果：撤銷(xiāo)二審判決、維持一審判決

二、案情詳解

本文主要針對涉案專(zhuān)利的權利要求1、2的創(chuàng )造性進(jìn)行分析。

2.1 無(wú)效決定主要參考的證據以及創(chuàng )造性的評述[3]

2.1.1無(wú)效決定評述中主要參考的證據

證據2：蓋有中華人民共和國國家知識產(chǎn)權局專(zhuān)利檢索咨詢(xún)中心檢索專(zhuān)用章的第92111584.9號中國發(fā)明專(zhuān)利申請公開(kāi)說(shuō)明書(shū)，公開(kāi)日為1993年07月21日，復印件140頁(yè)。

證據3：蓋有中華人民共和國國家知識產(chǎn)權局專(zhuān)利檢索咨詢(xún)中心檢索專(zhuān)用章的US5288726號美國專(zhuān)利，公開(kāi)日為1994年02月22日，復印件41頁(yè)，部分內容的中文譯文4頁(yè)。

反證1：發(fā)明人NAKAMURA Kazuyoshi的聲明及其譯文，復印件7頁(yè)，譯文4頁(yè)。

反證2：Journal of Pharmaceutical Sciences,Vol.66，No.1.January 1977，1-19，復印件19頁(yè)，譯文33頁(yè)。

反證4：蓋有北京醫學(xué)院圖書(shū)館藏書(shū)章的 Physical Pharmacy PHYSICAL CHEICAL PRINCIPLES IN THEPHARMACEUTICAL SCIENCE。Alfred Martin et.al，Third edtion，1983，封面頁(yè)、作者、出版信息頁(yè)、第234頁(yè)，復印件4頁(yè)，部分譯文1頁(yè)。

2.1.2無(wú)效決定關(guān)于權利要求1、2不具備創(chuàng )造性的事實(shí)和理由

合議組認為：證據2的權利要求22以及證據3的權利要求28已經(jīng)公開(kāi)了普拉格雷的藥學(xué)上可接受鹽的技術(shù)方案。涉案專(zhuān)利權利要求1和2與以上證據2和證據3技術(shù)方案的區別在于，涉案專(zhuān)利權利要求1和2分別將藥學(xué)上可接受鹽具體限定為鹽酸鹽和馬來(lái)酸鹽。

證據2說(shuō)明書(shū)第35頁(yè)第3段以及證據3第13欄第43、50-63行記載，證據2或證據3的通式(I)化合物可以形成酸式加成鹽，實(shí)例包括：具有無(wú)機酸的鹽，特別是氫鹵酸（如氫氟酸…或鹽酸）、硝酸、…；具有低級烷基磺酸的鹽，如甲磺酸、…、…；具有有機羧酸的鹽，如乙酸、…、馬來(lái)酸、…；并且證據2說(shuō)明書(shū)第65頁(yè)第2段和證據3第28欄第16-21行也記載了通式(I)化合物的鹽酸鹽和馬來(lái)酸鹽的制備方法。而190號化合物是證據2和證據3通式(I)中的優(yōu)選化合物，因此，證據2和證據3實(shí)際上已經(jīng)給出了作為其公開(kāi)化合物之一的第190號化合物可以形成所述多種具體鹽，包括鹽酸鹽和馬來(lái)酸鹽的啟示。權利要求1和2的技術(shù)方案實(shí)際是在證據2或證據3的現有技術(shù)公開(kāi)的“藥學(xué)上可接受鹽”這一較大范圍中，具體選擇了鹽酸鹽和馬來(lái)酸鹽這兩種具體方案而形成的選擇發(fā)明。如果發(fā)明僅是從一些已知的可能性中進(jìn)行選擇，而選出的方案相對于現有技術(shù)未能取得預料不到的技術(shù)效果，則該發(fā)明不具備創(chuàng )造性。

關(guān)于技術(shù)效果。涉案專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)第1頁(yè)第21-26行記載普拉格雷的酸加成鹽(特別是鹽酸或馬來(lái)酸鹽)具有良好的口服吸收性、代謝活性和血小板凝集抑制作用，毒性弱，而且因其良好的保存和處理穩定性，作為藥物[優(yōu)選血栓或栓塞引起的疾病(特別優(yōu)選血栓形成或栓塞)的預防或治療藥物(特別是治療藥物)]是有用的；第1頁(yè)第27-28行記載：本發(fā)明提供具有良好血小板凝集抑制作用的普拉格雷的酸加成鹽(特別是鹽酸或馬來(lái)酸鹽)；說(shuō)明書(shū)試驗例1測定了普拉格雷鹽酸鹽和自由體在狗口服給藥后AUC和Cmax值的對比數據，結果顯示鹽酸鹽相對于自由體AUC和Cmax都變大（如下圖1）；試驗例2-3測定了普拉格雷鹽酸鹽、馬來(lái)酸鹽和自由體對血小板凝集抑制作用的對比數據，結果顯示普拉格雷鹽酸鹽、馬來(lái)酸鹽相對于自由體，對小板凝集抑制作用增強（如下圖2、3）。

圖1 涉案專(zhuān)利表1（其中鹽酸鹽為普拉格雷鹽酸鹽；自由體為普拉格雷）

圖2 涉案專(zhuān)利表2（其中鹽酸鹽為普拉格雷鹽酸鹽；自由體為普拉格雷）

圖3 涉案專(zhuān)利表3（其中馬來(lái)酸鹽為普拉格雷馬來(lái)酸鹽；自由體為普拉格雷）

結合以上內容以及圖1-3，對比試驗僅僅說(shuō)明普拉格雷鹽酸鹽、馬來(lái)酸鹽相對于普拉格雷游離堿（即普拉格雷自由體）在口服吸收性、代謝活性和血小板凝集抑制作用方面的改進(jìn)，然而，涉案專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)并沒(méi)有證據表明且專(zhuān)利權人也未主張涉案專(zhuān)利的普拉格雷鹽酸鹽、馬來(lái)酸鹽相對于現有技術(shù)，即上述證據2或證據3中公開(kāi)的藥學(xué)上可接受鹽范圍內的其他鹽在口服吸收性、代謝活性和血小板凝集抑制作用方面具有何種預料不到的技術(shù)效果。而對于說(shuō)明書(shū)所主張的涉案專(zhuān)利在毒性、保存和處理穩定性方面的效果，涉案專(zhuān)利甚至沒(méi)有給出任何說(shuō)明其存在所述效果的試驗證據，更不用說(shuō)在這些方面相對于所述現有技術(shù)取得了何種改進(jìn)或進(jìn)步。

在此基礎上，由于涉案專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)以及專(zhuān)利權人均未提供能夠證明涉案專(zhuān)利權利要求1-2的普拉格雷的鹽酸鹽和馬來(lái)酸鹽相對于證據2或證據3的現有技術(shù)取得了預料不到的技術(shù)效果的證據，因此權利要求1-2相對于證據2或證據3不具備創(chuàng )造性，不符合專(zhuān)利法第22條第3款的規定。

2.2一審判決關(guān)于最接近現有技術(shù)以及技術(shù)效果的評述[4]

2.2.1 關(guān)于最接近現有技術(shù)的認定

三共會(huì )社和宇部會(huì )社主張國家知識產(chǎn)權局專(zhuān)利局復審委員會(huì )（下稱(chēng)復審委）關(guān)于最接近的現有技術(shù)認定錯誤，具體理由為：證據2或證據3的目的在于提供通式(I)所示的化合物（包括普拉格雷）本身，對于化合物藥學(xué)上可接受的鹽僅僅是一般性說(shuō)明，沒(méi)有公開(kāi)普拉格雷藥學(xué)上可接受的鹽，因此，最接近的現有技術(shù)應該選擇普拉格雷的游離堿，而不是普拉格雷藥學(xué)上可接受的鹽。

一審法院認為：首先，證據2或證據3并非只是公開(kāi)了通式(I)所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，證據2的權利要求22以及證據3的權利要求28明確公開(kāi)了普拉格雷藥學(xué)上可接受的鹽的技術(shù)方案。其次，對于最接近的現有技術(shù)，《專(zhuān)利審查指南》第3.2.1.1節中明確規定了最接近的現有技術(shù)應首先考慮技術(shù)領(lǐng)域相同或相近的現有技術(shù)，證據2或3中公開(kāi)了普拉格雷的游離堿及其藥學(xué)上可接受的鹽，相比普拉格雷的游離堿，顯然普拉格雷藥學(xué)上可接受的鹽與普拉格雷的鹽酸鹽、馬來(lái)酸鹽技術(shù)領(lǐng)域更加接近。因此，復審委選擇普拉格雷藥學(xué)上可接受的鹽為最接近的現有技術(shù)是合適的，三共會(huì )社和宇部會(huì )社的上述主張不具有事實(shí)和法律依據，對此不予支持。

2.2.2 關(guān)于本發(fā)明是否取得意想不到的技術(shù)效果的認定

三共會(huì )社和宇部會(huì )社主張反證2至反證4的內容證明了本領(lǐng)域中游離化合物成鹽后的性質(zhì)難以預測，甚至往往劣于游離化合物，而涉案專(zhuān)利卻意外發(fā)現涉案專(zhuān)利化合物的鹽酸鹽和馬來(lái)酸鹽相對于游離化合物效果更好。

一審法院認為：首先，最接近的現有技術(shù)應確定為普拉格雷藥學(xué)上可接受的鹽而非普拉格雷的游離堿，反證2至反證4的內容并非教導游離化合物成鹽后各鹽之間互相難以預期性質(zhì)，也并非教導游離化合物成鹽后各鹽全都性質(zhì)劣于游離化合物，因此，上述教導并無(wú)助于證明鹽酸鹽和馬來(lái)酸鹽相對于其它鹽具有預料不到的技術(shù)效果。其次，反證2中公開(kāi)了鹽形式能賦予化合物更大的水溶性（參見(jiàn)反證2第5頁(yè)倒數第8行），而水溶性好的藥物顯然將更有利于藥物在體內的吸收，因此，在證據2或3公開(kāi)了普拉格雷藥學(xué)上可接受的鹽這一大范圍的前提下，本領(lǐng)域技術(shù)人員有動(dòng)機考察各常見(jiàn)鹽的藥學(xué)性質(zhì)進(jìn)而得到權利要求1或2的技術(shù)方案，三共會(huì )社和宇部會(huì )社并未提供證據證明鹽酸鹽和馬來(lái)酸鹽相對于其它鹽具有預料不到的技術(shù)效果。因此，三共會(huì )社和宇部會(huì )社的上述主張不具有事實(shí)依據，對此不予支持。

三共會(huì )社和宇部會(huì )社還主張涉案專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)中記載了普拉格雷的鹽酸鹽或馬來(lái)酸鹽的熔點(diǎn)顯著(zhù)高于普拉格雷游離堿的熔點(diǎn)，說(shuō)明普拉格雷的鹽酸鹽或馬來(lái)酸鹽的穩定性顯著(zhù)高于普拉格雷游離堿穩定性，在此基礎上，進(jìn)一步提交的關(guān)于普拉格雷的鹽酸鹽或馬來(lái)酸鹽的穩定性顯著(zhù)高于普拉格雷其它鹽的反證1應該被接受。

一審法院認為：化合物的熔點(diǎn)是指化合物由固態(tài)轉化為液態(tài)時(shí)的溫度，熔點(diǎn)高只能說(shuō)明熱穩定性較高并不能代表儲存穩定性高，因為儲存穩定性還涉及化合物耐光照、耐潮濕等性質(zhì)，因此涉案專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)中雖然記載了涉案專(zhuān)利的酸加成鹽具有優(yōu)良的存儲穩定性，但并無(wú)數據支持，本領(lǐng)域技術(shù)人員無(wú)法確信，在此基礎上三共會(huì )社和宇部會(huì )社進(jìn)一步提交的反證1即使能證明普拉格雷的鹽酸鹽或馬來(lái)酸鹽的穩定性顯著(zhù)高于普拉格雷其它鹽，但不能作為涉案專(zhuān)利具有創(chuàng )造性的依據。復審委選擇普拉格雷藥學(xué)上可接受的鹽為最接近的現有技術(shù)是合適的，三共會(huì )社和宇部會(huì )社的上述主張不具有事實(shí)和法律依據，對此不予支持。

一審法院據此維持第19771號無(wú)效決定。

2.3二審判決關(guān)于最接近現有技術(shù)以及技術(shù)效果的評述[4]

二審法院認為：根據證據2或證據3的教導，現有技術(shù)中實(shí)際已經(jīng)給出了普拉格雷游離堿及其可藥用鹽化合物的方案，涉案專(zhuān)利選擇了其中兩種鹽，屬于選擇發(fā)明，因此判斷涉案專(zhuān)利的創(chuàng )造性需要證明其選擇具有預料不到的技術(shù)效果。這種選擇的創(chuàng )造性判斷應當是將涉案專(zhuān)利技術(shù)方案與其他普拉格雷可藥用鹽效果進(jìn)行比較，復審委對此認定正確。

但是現有技術(shù)中并沒(méi)有提供具體的普拉格雷可藥用鹽的明確效果，而證據2或證據3給出的是通式化合物及其可藥用鹽，優(yōu)選化合物中包括普拉格雷，本領(lǐng)域技術(shù)人員基于通常的認知可以預測，普拉格雷及其可藥用鹽有基本相同的技術(shù)效果，因此涉案專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)將涉案專(zhuān)利限定的普拉格雷鹽酸鹽、馬來(lái)酸鹽與普拉格雷游離堿的效果進(jìn)行對比，以說(shuō)明涉案專(zhuān)利在技術(shù)上的進(jìn)步性，符合將涉案專(zhuān)利技術(shù)方案與最接近現有技術(shù)進(jìn)行對比的方法。

復審委認為涉案專(zhuān)利應當與普拉格雷可藥用鹽的技術(shù)效果進(jìn)行對比以確定其創(chuàng )造性，雖然并無(wú)不當，但是其將普拉格雷和普拉格雷可藥用鹽的技術(shù)效果加以區分，缺乏事實(shí)依據，也違背了本領(lǐng)域技術(shù)人員通常的認知，二審法院對此予以糾正。

鑒于復審委在對普拉格雷可藥用鹽的技術(shù)效果方面的認定缺乏事實(shí)基礎，進(jìn)而其要求將涉案專(zhuān)利技術(shù)方案與普拉格雷可藥用鹽的技術(shù)方案進(jìn)行對比缺乏可操作性且違背本領(lǐng)域技術(shù)人員通常的認知，因此其對涉案專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)中記載的涉案專(zhuān)利技術(shù)方案相對于普拉格雷游離堿或者本領(lǐng)域技術(shù)人員通常認知的與其效果等同的可藥用鹽本身是否具有預料不到的技術(shù)效果沒(méi)有進(jìn)行認定，因此其應當重新對此進(jìn)行認定再作出涉案專(zhuān)利技術(shù)方案是否具備創(chuàng )造性的決定。

二審法院據此撤銷(xiāo)一審判決，且撤銷(xiāo)第19771號無(wú)效決定。

2.4再審判決關(guān)于最接近現有技術(shù)以及技術(shù)效果的評述[4]

再審法院認為：在專(zhuān)利無(wú)效和無(wú)效行政糾紛一審、二審審理期間，確定的最接近現有技術(shù)是證據2和3記載的其他普拉格雷藥學(xué)上可接受鹽，對此各方皆無(wú)異議。通常情況下化合物藥學(xué)上可接受鹽可以改變藥物游離狀態(tài)下的部分物理化學(xué)性質(zhì)，不同藥學(xué)可接受的鹽會(huì )給化合物帶來(lái)不同的物理化學(xué)特性，包括水溶性和穩定性等，進(jìn)而改變化合物藥動(dòng)學(xué)過(guò)程，對化合物作用的強度造成影響。

本案中，涉案專(zhuān)利技術(shù)方案相對于證據2和證據3，主要在于優(yōu)選了鹽酸鹽和馬來(lái)酸鹽兩種可藥用鹽，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據證據2和證據3權利要求、說(shuō)明書(shū)記載，結合本領(lǐng)域技術(shù)人員的一般認識，可以得出普拉格雷化合物、游離堿及其可藥用鹽都可以起到血小板凝集抑制作用，但不同狀態(tài)下口服吸收性、代謝活性等效果不同的結論，在證據2或3公開(kāi)了普拉格雷藥學(xué)上可接受的鹽的前提下，考察各常見(jiàn)鹽的藥學(xué)性質(zhì)進(jìn)而得到權利要求1或2的技術(shù)方案，是本領(lǐng)域技術(shù)人員基于本領(lǐng)域普遍存在的動(dòng)機作出的常規選擇。

在案現有證據均無(wú)法證明本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì )對普拉格雷游離堿與普拉格雷藥學(xué)上可接受鹽的效果有基本一致的預期，涉案專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)也未就選擇普拉格雷游離堿進(jìn)行比對提供充足理由，在此情況下，涉案專(zhuān)利將普拉格雷鹽酸鹽、馬來(lái)酸鹽與普拉格雷游離堿的效果進(jìn)行對比，不足以證明普拉格雷鹽酸鹽、馬來(lái)酸鹽相比證據2、證據3所公開(kāi)的其他藥學(xué)上可接受鹽具有預料不到的技術(shù)效果。

基于此，再審法院認為：國知局的再審理由成立，應予支持，并據此撤銷(xiāo)二審判決，維持一審判決。

三、本案啟示

通過(guò)系統性梳理本案，筆者認為，本案對涉及已知化合物鹽型專(zhuān)利的撰寫(xiě)注意事項主要為：應注意合理確定已知化合物鹽型最接近的現有技術(shù)，并突出該鹽型相對于該最接近的現有技術(shù)具有預料不到的技術(shù)效果。

3.1 關(guān)于已知化合物鹽型最接近現有技術(shù)的認定

就已知化合物的鹽型而言，其最接近的現有技術(shù)到底是該化合物本身，還是該化合物可接受的鹽？筆者認為通常情況下最接近的現有技術(shù)應當是化合物可接受的鹽，具體理由如下：（1）通常情況下化合物藥學(xué)上可接受的鹽可以改變藥物游離狀態(tài)下的部分物理化學(xué)性質(zhì)，不同藥學(xué)可接受的鹽會(huì )給化合物帶來(lái)不同的物理化學(xué)特性，包括水溶性和穩定性等，進(jìn)而改變化合物藥動(dòng)學(xué)過(guò)程，對化合物作用的強度造成影響；（2）在化合物的研究開(kāi)發(fā)過(guò)程中，研發(fā)人員通常會(huì )在化合物基礎上進(jìn)一步研究其鹽型，以期獲得更好的性能，實(shí)現更好的技術(shù)效果。因此，當現有技術(shù)公開(kāi)了化合物和化合物可接受的鹽時(shí)，應當將化合物可接受的鹽作為本發(fā)明保護的鹽型所對應的最接近的現有技術(shù)。

3.2 關(guān)于已知化合物鹽型相對于最接近現有技術(shù)的技術(shù)效果的認定

在正確確定已知化合物鹽型為最接近現有技術(shù)的情況下，還應提供充分的證據證明本申請相對于最接近的現有技術(shù)具有預料不到的技術(shù)效果。

在本案中，涉案專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)僅僅提供了普拉格雷鹽酸鹽、馬來(lái)酸鹽相對于普拉格雷本身的技術(shù)效果數據（AUC、Cmax、凝集抑制率），而相對于普拉格雷藥學(xué)上可接受的鹽相關(guān)的試驗數據，三共會(huì )社、宇部會(huì )社雖于2004年10月18日在第一次審查意見(jiàn)答復過(guò)程中進(jìn)行了提交（該證據即為無(wú)效過(guò)程中三共會(huì )社、宇部會(huì )社提交的反證1），具體如下圖4所示，筆者仔細分析了圖4，認為即便采納該圖4的證據，也無(wú)法證明其具有預料不到的技術(shù)效果，具體理由如下：（1）試驗設計并不規范，一方面僅涵蓋了部分普拉格雷藥學(xué)上可接受的鹽，另一方面試驗數據不完整，個(gè)別數據并未提供，例如普拉格雷鹽酸鹽儲藏3個(gè)月的試驗數據缺失；（2）并未提供相應的試驗條件，例如相關(guān)物質(zhì)的檢測方法、儲藏條件，是否進(jìn)行平行試驗等；（3）即便不考慮前述情形，普拉格雷鹽酸鹽儲藏0、1、2個(gè)月相關(guān)物質(zhì)的百分比分別為：0.51%、1.01%、1.43%，普拉格雷馬來(lái)酸鹽儲藏0、1、2、3個(gè)月相關(guān)物質(zhì)的百分比分別為：0.34%、0.45%、0.61%、1.65%，而普拉格雷氫溴酸鹽儲藏0、1、2個(gè)月相關(guān)物質(zhì)的百分比分別為：0.49%、1.03%、1.71%：相比較于氫溴酸鹽，涉案專(zhuān)利的鹽酸鹽和馬來(lái)酸鹽并未體現出預料不到的技術(shù)效果。

圖4 三共會(huì )社、宇部會(huì )社第一次審查意見(jiàn)答復時(shí)提交的試驗結果

試想，如果三共會(huì )社、宇部會(huì )社正確確定了最接近的現有技術(shù)，即普拉格雷藥學(xué)上可接受的鹽，且在說(shuō)明書(shū)中提供了普拉格雷鹽酸鹽、馬來(lái)酸鹽相對于普拉格雷藥學(xué)上可接受的鹽所具有的明顯的技術(shù)效果數據（如AUC、Cmax、凝集抑制率），則專(zhuān)利的穩定性將大大增加。

普拉格雷鹽型專(zhuān)利的無(wú)效決定，歷經(jīng)一審判決維持，二審判決撤銷(xiāo)，再經(jīng)再審判決維持，一波三折，耗時(shí)近8年（無(wú)效決定日：2012年11月26日；再審判決日：2020年6月5日）。雖然該專(zhuān)利于2012年即被宣告無(wú)效，但是專(zhuān)利權人對該專(zhuān)利進(jìn)行了鍥而不舍地努力，表現出極強的韌性?？上н@些行為都屬于專(zhuān)利授權后的事后行為，筆者更傾向于在授權前進(jìn)行更加恰當且充分的準備，筆者認為：企業(yè)在研發(fā)過(guò)程中，專(zhuān)利人員應當盡早、且深度地參與到研發(fā)工作中，積極參與研發(fā)過(guò)程中試驗方案的制定，為高質(zhì)量專(zhuān)利的撰寫(xiě)做好鋪墊。

參考文獻：

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[2]E藥經(jīng)理人微信公眾號，太難了！十年無(wú)原研、無(wú)仿制上市，普拉格雷被“斃”。3類(lèi)藥的困境到底何時(shí)破局？[EB/OL](2023.07.27)[2023.12.17]https://mp.weixin.qq.com/s/Tu7Fyq5FopXsAppqiH82QQ
[3]中國及多國專(zhuān)利審查信息查詢(xún)，第19771號無(wú)效決定[EB/OL](2012.12.21)[2023.12.17]https://cpquery.cponline.cnipa.gov.cn/detail/index?zhuanlisqh=uYyE5SnHS5p50U1Kh3dtxg%253D%253D&anjianbh
[4]最高人民法院行政案，（2019）最高法行再60號

（原標題：已知化合物的鹽型專(zhuān)利的撰寫(xiě)啟示-普拉格雷鹽型專(zhuān)利無(wú)效行政糾紛案）

來(lái)源：IPRdaily中文網(wǎng)（iprdaily.cn）

作者：鄭佳 廣東君龍律師事務(wù)所

金永剛 廣東君龍律師事務(wù)所

丁建春 廣東君龍律師事務(wù)所

編輯：IPRdaily辛夷          校對：IPRdaily縱橫君

注：原文鏈接：已知化合物的鹽型專(zhuān)利的撰寫(xiě)啟示-普拉格雷鹽型專(zhuān)利無(wú)效行政糾紛案（點(diǎn)擊標題查看原文）

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