從歷經(jīng)12次無(wú)效請求仍得以維持有效的西格列汀鹽型晶體專(zhuān)利無(wú)效案看已知化合物鹽型晶體專(zhuān)利的撰寫(xiě)啟示

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“本文通過(guò)梳理和分析西格列汀鹽型晶體專(zhuān)利的無(wú)效案件，以期為已知化合物鹽型晶體專(zhuān)利的撰寫(xiě)提供建議?！?br/>

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作者：鄭佳 廣東君龍律師事務(wù)所

張巍巍 廣東君龍(坪山) 律師事務(wù)所

前言 >>

磷酸西格列汀片由默沙東公司開(kāi)發(fā)，是全球第一款獲批用于治療2型糖尿病的二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑。磷酸西格列汀片于2006年10月首次在美國獲批上市（商品名為Januvia），2009年9月在中國獲批上市（商品名為捷諾維），該藥在2012年達到年銷(xiāo)售額峰值40.86億美元[1]。

本文涉及的案例系西格列汀鹽型晶體專(zhuān)利，本文通過(guò)梳理和分析西格列汀鹽型晶體專(zhuān)利的無(wú)效案件，以期為已知化合物鹽型晶體專(zhuān)利的撰寫(xiě)提供建議。

關(guān)鍵詞：已知化合物 鹽型晶體 西格列汀

一、案情簡(jiǎn)介

西格列汀鹽型晶體專(zhuān)利的專(zhuān)利名稱(chēng)為“二肽基肽酶-IV抑制劑的磷酸鹽”，專(zhuān)利號為“200480017544.3”（下稱(chēng)涉案專(zhuān)利），專(zhuān)利權人為默沙東公司。根據筆者2024年3月22日查詢(xún)的公開(kāi)信息顯示：涉案專(zhuān)利目前仍處于專(zhuān)利權有效狀態(tài)。涉案專(zhuān)利共有12次無(wú)效記錄，其案件編號分別為：（1）4W107337（無(wú)效請求日：2018年5月7日，無(wú)效請求人：宋曉莉）；（2）4W110766；（3）4W110767（無(wú)效請求日：2020年7月6日，無(wú)效請求人：石藥集團歐益藥業(yè)有限公司（下稱(chēng)歐益藥業(yè)））；（4）4W111791；（5）4W112495；（6）4W112496；（7）4W112497；（8）4W112635；（9）4W112696；（10）4W112731；（11）4W115162；（12）4W116878。

國家知識產(chǎn)權局（下稱(chēng)國知局）針對第（1）個(gè)案件于2018年11月23日作出第37963號無(wú)效決定，宣告涉案專(zhuān)利部分無(wú)效；針對第（3）個(gè)案件于2021年2月8日作出第48334號無(wú)效決定，宣告涉案專(zhuān)利部分無(wú)效。

請求人宋曉莉不服第37963號無(wú)效決定，向北京知識產(chǎn)權法院（下稱(chēng)北知院）起訴，案號為（2019）京73行初2195號，北知院經(jīng)過(guò)審理，于2020年12月18日判決駁回宋曉莉的訴訟請求，維持第37963號無(wú)效決定。

在第（1）個(gè)、第（3）個(gè)無(wú)效案件的審理過(guò)程中，專(zhuān)利權人默沙東公司均對權利要求進(jìn)行了如下修改，表1列出了授權公告時(shí)的權利要求與無(wú)效階段修改的權利要求的對比。

表1 授權公告時(shí)的權利要求與無(wú)效階段修改的權利要求對比表

備注：

1、表1以及下文中的西格列汀是指：4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2，4，5-三氟苯基)丁烷-2-胺；XRD是指：X射線(xiàn)粉末衍射。

2、授權公告文本中各權利要求主題分析：

權1：西格列汀二氫磷酸鹽；

權2：R型西格列汀二氫磷酸鹽；

權3：S型西格列汀二氫磷酸鹽；

權4：R型西格列汀二氫磷酸鹽結晶單水合物；

權5-7：使用XRD對R型西格列汀二氫磷酸鹽結晶單水合物進(jìn)行參數限定；

權8-9：使用固態(tài)碳-13CPMAS核磁共振對R型西格列汀二氫磷酸鹽結晶單水合物進(jìn)行參數限定；

權10-11：使用固態(tài)氟-19MAS核磁共振對R型西格列汀二氫磷酸鹽結晶單水合物進(jìn)行參數限定；

權12-17：R型西格列汀二氫磷酸鹽結晶單水合物的使用量；

權18：含西格列汀二氫磷酸鹽或R型西格列汀二氫磷酸鹽結晶單水合物的藥物組合物；

權19-20：西格列汀二氫磷酸鹽的制備方法；

權21：含西格列汀二氫磷酸鹽或R型西格列汀二氫磷酸鹽結晶單水合物的用途；

權22：R型西格列汀二氫磷酸鹽結晶單水合物的制備方法

3、無(wú)效階段權利要求修改說(shuō)明：

（1）相對于授權公告文本，無(wú)效階段專(zhuān)利權人刪除了原權利要求1-3和22；

（2）將原權利要求4作為新的權利要求1；

（3）將權利要求18引用“權利要求1或4的鹽或者其藥學(xué)上可接受的溶劑化物”修改為引用“權利要求1的鹽”形成新的權利要求15；

（4）將原權利要求22的所有技術(shù)特征限定到原權利要求19中，同時(shí)將權利要求的主題名稱(chēng)修改為“制備權利要求1的結晶單水合物的方法”形成新的權利要求16；

（5）對應修改權利要求的編號和引用關(guān)系。

4、無(wú)效理由：

第（1）次無(wú)效：針對專(zhuān)利權人在無(wú)效審理過(guò)程中最終修改的權利要求，無(wú)效請求人的無(wú)效理由為：權利要求2-8不清楚、權利要求1-18不具備創(chuàng )造性，權利要求1-18得不到說(shuō)明書(shū)支持。

第（3）次無(wú)效：針對專(zhuān)利權人在無(wú)效審理過(guò)程中最終修改的權利要求，無(wú)效請求人的無(wú)效理由為：權利要求1-18不具備創(chuàng )造性。

本文通過(guò)對第37963號、第48334號無(wú)效決定中涉及創(chuàng )造性部分進(jìn)行分析，并基于這兩次無(wú)效決定總結已知化合物鹽型晶體專(zhuān)利的撰寫(xiě)啟示。

二、案情詳解

（一）第37963號無(wú)效決定據以宣告涉案專(zhuān)利全部無(wú)效的證據、事實(shí)和理由[2]

1.評述中主要參考的證據

證據5：專(zhuān)利文獻DOP2002000438A及其部分中譯文，公開(kāi)日期2003年1月31日；

反證1：WO2005072530A1，公開(kāi)日2005年8月11日（反證1是默沙東公司在涉案專(zhuān)利申請日后公開(kāi)的另一篇專(zhuān)利文獻，其中圖2和圖3分別公開(kāi)西格列汀鹽酸鹽結晶一水合物的TGA曲線(xiàn)和DSC曲線(xiàn)，其測試TGA曲線(xiàn)與DSC曲線(xiàn)所用實(shí)驗儀器和實(shí)驗方法與涉案專(zhuān)利均一致）。

2.評述中的事實(shí)及理由分析

（1）關(guān)于修改后的權利要求1是否具備專(zhuān)利法第22條3款規定的創(chuàng )造性-以證據5公開(kāi)的西格列汀鹽酸鹽為最接近的現有技術(shù)

請求人認為，涉案專(zhuān)利權利要求1相對于證據5公開(kāi)的西格列汀鹽酸鹽的區別在于，證據5沒(méi)有公開(kāi)磷酸鹽及其結晶單水合物。證據5給出了西格列汀可以與磷酸成鹽以及形成晶體和水合物的技術(shù)啟示，本領(lǐng)域已知磷酸僅有三種形式的酸，二氫磷酸鹽的pH在酸性范圍內，在進(jìn)行藥物研究時(shí)通過(guò)改變成鹽方式、晶體形式等獲得合理的溶解度、穩定性等物化性質(zhì)以及形成一水合物是本領(lǐng)域技術(shù)人員的常規研究方式（參見(jiàn)證據2-4、6、8和18），因此涉案專(zhuān)利不具備創(chuàng )造性。

表2 涉案專(zhuān)利修改后的權利要求1與證據5的比較

筆者將涉案專(zhuān)利修改后的權利要求1與證據5的比較匯總在表2中，由表2可知，涉案專(zhuān)利修改后的權利要求1相較于最接近的現有技術(shù)（證據5）的區別特征為：兩者所成的鹽及其固體形式不同：權利要求1是二氫磷酸鹽，證據5是鹽酸鹽，且權利要求1的二氫磷酸鹽為結晶單水合物，該特征未被證據5公開(kāi)。

表3 涉案專(zhuān)利及其他證據與證據5公開(kāi)的實(shí)驗結果及技術(shù)效果的比較

備注：
* 反證1是專(zhuān)利權人在涉案專(zhuān)利申請日后公開(kāi)的另一篇專(zhuān)利文獻，其中圖2和圖3分別公開(kāi)西格列汀鹽酸鹽結晶一水合物的TGA曲線(xiàn)和DSC曲線(xiàn)，其測試TGA曲線(xiàn)與DSC曲線(xiàn)所用實(shí)驗儀器和實(shí)驗方法與涉案專(zhuān)利均一致，盡管反證1公開(kāi)日晚于涉案專(zhuān)利的申請日，但是在證據5公開(kāi)西格列汀鹽酸鹽的前提下，反證1可以看作是在證據5的基礎上測試了西格列汀鹽酸鹽結晶一水合物的TGA和DSC曲線(xiàn)，可以用于說(shuō)明現有技術(shù)范圍中西格列汀鹽酸鹽結晶一水合物的熱穩定性。

** 本領(lǐng)域已知，DSC熱分析法可以測定多種熱力學(xué)參數，例如比熱、反應熱、轉變熱等。

*** 請求人主張使用證據10圖3-4和證據11圖4、13、16和19證明涉案專(zhuān)利的結晶度（相純度）并非高于現有技術(shù)。經(jīng)查，證據10-11的公開(kāi)日晚于涉案專(zhuān)利的申請日，證據10圖3和圖4分別公開(kāi)西他列?。次鞲窳型。㎜-酒石酸鹽多晶型物和WO2005/072530中所述西他列汀L-酒石酸鹽的PXRD圖。證據11圖4、13、16和19分別公開(kāi)結晶西他列汀硫酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽與和草酸鹽的PXRD圖。雖然證據10-11的公開(kāi)日晚于涉案專(zhuān)利的申請日，但在證據5已經(jīng)公開(kāi)西格列汀可以與不同的酸成鹽的前提下，證據10-11公開(kāi)的內容一定程度上可以視為是對現有技術(shù)范圍內的西格列汀鹽的性質(zhì)進(jìn)行補充說(shuō)明。比較涉案專(zhuān)利與證據10-11公開(kāi)的內容可見(jiàn)，涉案專(zhuān)利與證據10-11進(jìn)行PXRD測試使用的測試儀器不同，測試條件不完全相同，三者均未公開(kāi)測試樣品的純度，因此無(wú)法將三者測試得到的PXRD圖譜進(jìn)行有意義的比較，無(wú)法確認涉案專(zhuān)利的二氫磷酸鹽結晶單水合物相對于證據10-11公開(kāi)的其它鹽是否具有更優(yōu)的相純度?？偨Y來(lái)說(shuō)，證據10-11雖然可以用來(lái)進(jìn)行補充說(shuō)明，但是由于其測試儀器、測試條件等與涉案專(zhuān)利存在差異，故其實(shí)驗結果無(wú)法與涉案專(zhuān)利進(jìn)行比較。

筆者將涉案專(zhuān)利及其他證據與證據5公開(kāi)的實(shí)驗結果及技術(shù)效果的比較匯總在表3中，由表3可知，涉案專(zhuān)利相對于證據5公開(kāi)的鹽酸鹽實(shí)際解決的技術(shù)問(wèn)題是，獲得一種熱穩定性更好，晶型穩定性和水溶性在藥學(xué)上都可接受的西格列汀的鹽。

雖然證據5給出了西格列汀可以與磷酸成鹽以及形成晶體和水合物的技術(shù)啟示（當化合物為堿時(shí)，與其成鹽的酸包括乙酸、苯甲酸、甲磺酸、硫酸、酒石酸……等，特別優(yōu)選檸檬酸、氫溴酸、氫氯酸、馬來(lái)酸、磷酸、硫酸、富馬酸和酒石酸），但本領(lǐng)域技術(shù)人員基于這一內容所能夠預期到的是，即便西格列汀與這些酸成鹽，其性能也是相似的，并不能預期到，當西格列汀形成二氫磷酸鹽時(shí)，其熱穩定性會(huì )優(yōu)于鹽酸鹽。

另外，雖然請求人主張證據2教導了改變成鹽方式、晶體形式等技術(shù)手段，獲得具有合理溶解度、穩定性等物理性質(zhì)是本領(lǐng)域的常規研究手段；證據3給出了如何選擇合適的酸成鹽的技術(shù)啟示；證據4教導了大約1/3的藥物可形成水合物且大部分水合物為一水合物；證據6公開(kāi)了磷酸二氫鹽的pH為酸性，本領(lǐng)域技術(shù)人員容易選擇二氫磷酸鹽；證據8教導磷酸傾向于形成熱穩定的鹽；證據18教導外消旋體與單一對映體的熔點(diǎn)和溶解度有差異，涉案專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)公開(kāi)的式I的二氫磷酸鹽結晶單水合物的溶解度不等同于R構型西格列汀二氫磷酸鹽結晶單水合物的溶解度。但是，國知局認為證據2僅僅泛泛地介紹了在制劑處方前研究時(shí)需要對藥物的理化性質(zhì)進(jìn)行了解和改進(jìn)，證據2和3涉及影響藥物制劑降解的因素，不涉及藥物本身穩定性的影響因素的討論，證據4涉及藥物水合物的形成，證據6涉及二氫磷酸鹽的pH值，證據8涉及磷酸與甲磺酸常用于形成穩定的藥物鹽，證據18涉及不同旋光異構體的物理性質(zhì)討論。

綜合以上分析，以證據5中公開(kāi)的西格列汀鹽酸鹽作為最接近的現有技術(shù)，結合證據2-4、6、8和18的教導，均不足以影響到權利要求1的創(chuàng )造性。

（2）關(guān)于修改后的權利要求1是否具備專(zhuān)利法第22條3款規定的創(chuàng )造性-以證據5公開(kāi)的西格列汀堿為最接近的現有技術(shù)

請求人還主張以證據5公開(kāi)的西格列汀堿作為最接近的現有技術(shù)來(lái)評價(jià)權利要求1的創(chuàng )造性，認為證據5已經(jīng)給出了西格列汀堿與磷酸成鹽的啟示，結合本領(lǐng)域的常識得到權利要求1是顯而易見(jiàn)的。

對此，國知局認為，將證據5公開(kāi)的西格列汀堿作為最接近的現有技術(shù)，涉案專(zhuān)利與該堿的區別特征仍然同上表2所示。從證據5中記載的該堿可以與多種酸成鹽的技術(shù)信息，本領(lǐng)域技術(shù)人員的預期是，西格列汀堿的這些鹽具有基本相同的性質(zhì)，不可能預期到二氫磷酸鹽結晶單水合物相對于鹽酸鹽結晶一水合物具有顯著(zhù)提高的熱穩定性。因此，基于如上相同的理由，以證據5中公開(kāi)的西格列汀堿作為最接近的現有技術(shù)，結合證據2-4、6、8和18的教導，也不足以得出權利要求1不具備創(chuàng )造性的結論。

最終，國知局基于默沙東公司于2018年10月17日提交的權利要求1-18項的基礎上作出第37963號無(wú)效決定，維持涉案專(zhuān)利權有效。

請求人宋曉莉認為涉案專(zhuān)利權利要求1相對于證據1、證據5都是顯而易見(jiàn)的，沒(méi)有取得意想不到的技術(shù)效果，不具備創(chuàng )造性，在此基礎上權利要求2-18亦不具備創(chuàng )造性，故對國知局作出的第37963號無(wú)效決定向北知院起訴。北知院[3]經(jīng)審理認為證據確鑿，適用法律、法規正確，程序合法，在（2019）京73行初2195號一審判決中駁回宋曉莉的訴訟請求，維持第37963號無(wú)效決定。

（二）第48334號無(wú)效決定據以宣告涉案專(zhuān)利全部無(wú)效的證據、事實(shí)和理由[4]

1.評述中主要參考的證據

證據1：WO 03/004498A1，公開(kāi)日2003年01月16日，及其部分中文譯文；

證據4：WO 2005/072530A1，公開(kāi)日2005年08月11日，及其部分中文譯文；

證據18：CN 110857302A，公開(kāi)日2020年03月03日。

2.評述中的事實(shí)及理由分析

（1）關(guān)于最接近的現有技術(shù)及區別特征認定

請求人歐益藥業(yè)認為涉案專(zhuān)利權利要求1相對于證據1結合證據2和/或3，再進(jìn)一步結合公知常識評述權利要求1不具備創(chuàng )造性，歐益藥業(yè)認為最接近的現有技術(shù)共有3組，筆者總結在表4中。

表4 第48334號無(wú)效決定中歐益藥業(yè)主張的最接近的現有技術(shù)

國知局雖然認可請求人上述三組涉案專(zhuān)利與最接近的現有技術(shù)的區別，但是無(wú)論是相對于證據1的權利要求15還是實(shí)施例7，涉案專(zhuān)利權利要求1的發(fā)明實(shí)質(zhì)均在于提供西格列汀的一種具體的鹽型晶體，因此，判斷涉案專(zhuān)利權利要求1是否具備創(chuàng )造性，關(guān)鍵在于本領(lǐng)域技術(shù)人員基于證據1是否有動(dòng)機采用磷酸與西格列汀游離堿（或鹽酸鹽）形成鹽（或改鹽）并將其形成晶體以及相應的技術(shù)效果是否可以預期。

（2）本領(lǐng)域技術(shù)人員有動(dòng)機嘗試獲得西格列汀的各種不同的鹽型晶體

請求人認為，證據1-3和5-9說(shuō)明西格列汀為中強胺，適合與無(wú)機酸成鹽，優(yōu)選的無(wú)機酸鹽（即一類(lèi)成鹽劑）僅數個(gè)，鹽酸鹽具有易吸濕和腐蝕設備等缺點(diǎn)，磷酸鹽有提高水溶性和熱穩定的優(yōu)點(diǎn)，本領(lǐng)域技術(shù)人員更有動(dòng)機選擇磷酸鹽；進(jìn)一步地，磷酸鹽的第三個(gè)pKa值與西格列汀游離堿的pKa值剛好相差3以上，符合藥物成鹽選擇的規律，本領(lǐng)域技術(shù)人員有動(dòng)機選擇磷酸鹽且其易形成水合物。證據11表明成鹽后的固體選擇晶型也是藥物研發(fā)的基本思路。因此權利要求1不具備創(chuàng )造性。

專(zhuān)利權人認為，涉案專(zhuān)利的發(fā)明核心在于所述化合物的二氫磷酸鹽結晶單水合物是有目的的選擇，與其優(yōu)異的技術(shù)效果相關(guān)聯(lián)，而非在化合物的基礎上進(jìn)行泛泛選擇即可獲得的。

對此，國知局認為，首先，本領(lǐng)域技術(shù)人員有動(dòng)機選擇證據1的西格列汀游離堿（或鹽酸鹽）作為成鹽（或改鹽）的基礎化合物，并嘗試將該游離堿（或鹽酸鹽）形成（或改成）各種酸（包括磷酸）的加成鹽。證據1教導鹽可由藥學(xué)上可接受的、無(wú)毒性酸（包括無(wú)機和有機酸）制備，特別優(yōu)選檸檬酸、磷酸等酸，證據9公開(kāi)西格列汀的pKa在8-9之間，依據證據6的教導西格列汀屬于中等強度的胺，與無(wú)機酸成鹽較好，證據3和5-7教導了藥物或者堿性藥物成鹽可以提高藥物的水溶性，依據上述教導，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以嘗試使用西格列汀與無(wú)機酸成鹽以提高其水溶性。進(jìn)一步地，證據7還教導磷酸用于提高終產(chǎn)品的水溶性以及容易形成熱穩定的鹽，證據7和9分別公開(kāi)磷酸的pKa1：1.96，西格列汀的pKa在8-9之間，證據2-3教導了成鹽基團的pKa值與其抗衡離子的pKa值之間應該存在約3個(gè)單位的最小差異以及共軛酸的pKa必須小于或等于藥物堿性中心的pKa，依據證據2-3的教導，磷酸的pKa1與西格列汀的pKa相差大于3個(gè)單位，本領(lǐng)域技術(shù)人員有動(dòng)機嘗試選擇磷酸根與西格列汀成鹽。其次，研究已知活性藥物化合物的晶體形式及其性質(zhì)是藥物化合物開(kāi)發(fā)中的普遍動(dòng)機。證據8教導了1/3的藥物可以形成結晶水合物，證據2和11教導了每種藥物存在不同的多晶型以及選擇合適的多晶型將決定制劑是否穩定。上述證據說(shuō)明本領(lǐng)域已經(jīng)意識到藥物晶型及其對制劑的影響，因此研究藥物的晶體形式及其性質(zhì)存在本領(lǐng)域的普遍動(dòng)機。

綜上，國知局認為，針對西格列汀這一已知化合物，無(wú)論是以證據1的權利要求15還是實(shí)施例7作為改進(jìn)基礎，本領(lǐng)域技術(shù)人員均有動(dòng)機研究其酸的加成鹽（包括磷酸鹽）及其鹽的晶體。

（3）關(guān)于涉案專(zhuān)利是否產(chǎn)生了預料不到的技術(shù)效果

判斷是否產(chǎn)生了預料不到的技術(shù)效果，首先是要確認涉案專(zhuān)利西格列汀二氫磷酸鹽結晶單水合物的技術(shù)效果，其次是要確認證據1的技術(shù)效果，最后是將二者進(jìn)行對比，最終確定技術(shù)效果的差異對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是否可以預料得到。

涉案專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)記載了西格列汀二氫磷酸鹽結晶單水合物的熱穩定性、晶體穩定性和水溶性，相關(guān)實(shí)驗結果及小結可參見(jiàn)本文表3所示；證據1本身未記載西格列汀游離堿、其可藥用鹽（包括其鹽酸鹽無(wú)定形物）的技術(shù)效果；無(wú)效請求人以及專(zhuān)利權人各自提供的涉及技術(shù)效果的證據所公開(kāi)的實(shí)驗數據列表如表5所示。

表5 請求人與專(zhuān)利權人各自提供的涉及技術(shù)效果的證據所公開(kāi)的實(shí)驗數據匯總表

無(wú)效請求人和專(zhuān)利權人基于表5涉及技術(shù)效果所形成的爭議焦點(diǎn)在于：（1）在后公開(kāi)的證據4、9、14-18、22、24中所述的鹽及其性質(zhì)是否可以用于證明現有技術(shù)的水平；（2）涉案專(zhuān)利公開(kāi)的西格列汀二氫磷酸鹽結晶單水合物相對于現有技術(shù)是否產(chǎn)生了預料不到的技術(shù)效果。國知局基本本案證據作如下評述：

首先，證據4、9、14-18、22、24中，除證據4、18涉及鹽酸鹽單水合物結晶外，其余均涉及西格列汀的各種鹽的無(wú)水物結晶，不能直接將這些無(wú)水物結晶視為成鹽成晶后的一般水平與含水物結晶混雜進(jìn)行比較，因為其中水分子的存在，將會(huì )使二者在性能（如穩定性等）上存在較大差別。故判斷涉案專(zhuān)利的西格列汀磷酸二氫鹽單水合物的技術(shù)效果是否可以預期，就目前的證據而言，只能以證據4、證據18中的鹽酸鹽結晶一水合物的技術(shù)效果為基礎。

其次，關(guān)于熱穩定性和晶型穩定性。將涉案專(zhuān)利和證據4的TGA、DSC曲線(xiàn)進(jìn)行對比可見(jiàn)，涉案專(zhuān)利二氫磷酸鹽結晶單水合物的失水溫度在100℃以上，相當于自由水的蒸發(fā)溫度，幾乎是證據4中鹽酸鹽結晶一水合物的2倍；類(lèi)似地，與證據18中鹽酸鹽單水合物的TGA、DSC曲線(xiàn)進(jìn)行對比，涉案專(zhuān)利二氫磷酸鹽結晶單水合物的失水溫度亦有明顯提高。這是本領(lǐng)域技術(shù)人員基于請求人提供的在案證據所無(wú)法預期的。證據7僅教導了磷酸容易形成熱穩定的鹽和形成水合物的趨勢，證據23僅教導無(wú)定形相對于結晶熱力學(xué)不穩定，無(wú)定形物有轉化成結晶的趨向，并沒(méi)有給出將鹽酸鹽水合物的氯陰離子換成二氫磷酸根陰離子將會(huì )提高鹽型晶體的熱穩定性和晶體穩定性。

再者，關(guān)于水溶性。證據5教導了胺能和酸成鹽，銨鹽都是結晶形固體，易溶于水。證據1公開(kāi)的西格列汀為胺，本領(lǐng)域技術(shù)人員在證據5的教導下可以預期西格列汀的鹽均易溶于水，證據18和22公開(kāi)的西格列汀的鹽的水溶性也證實(shí)了本領(lǐng)域技術(shù)人員的預期。且證據18公開(kāi)鹽酸鹽結晶一水合物在水中的溶解度為74.3mg/mL，涉案專(zhuān)利二氫磷酸鹽結晶單水合物的水溶性相對于上述證據沒(méi)有達到不可預期的程度。

綜上，雖然以證據1為最接近的現有技術(shù)，本領(lǐng)域技術(shù)人員有動(dòng)機嘗試將西格列汀游離堿成鹽成晶，但在案證據不足以證明涉案專(zhuān)利的西格列汀二氫磷酸鹽結晶單水合物熱穩定性和晶型穩定性方面的技術(shù)效果是可以預期的，請求人關(guān)于權利要求1相對于證據1結合證據2和/或3再進(jìn)一步結合公知常識不具備創(chuàng )造性的無(wú)效理由不成立。權利要求2-18直接或間接引用權利要求1，同理，請求人關(guān)于上述權利要求不具備創(chuàng )造性的無(wú)效理由也不成立。

最終，國知局基于默沙東公司于2020年11月12日提交的權利要求1-18項的基礎上維持涉案專(zhuān)利的發(fā)明專(zhuān)利權有效。

三、案件啟示

通過(guò)系統性梳理利格列汀涉及的第37963號和第48334號無(wú)效決定，筆者認為，本案對涉及已知化合物鹽型晶體專(zhuān)利的撰寫(xiě)注意事項主要為：首先，應注意從多個(gè)維度體現鹽型晶體的技術(shù)效果，還應注意將本申請的鹽型晶體的技術(shù)效果與其最接近現有技術(shù)的技術(shù)效果進(jìn)行比較，以突出本申請請求保護的鹽型晶體相對于最接近的現有技術(shù)具有預料不到的技術(shù)效果；其次，在涉及參數表征的權利要求撰寫(xiě)時(shí)，可進(jìn)行多維度、有層次地設計；最后，應關(guān)注權利要求主題的布局。

（一）多維度呈現鹽型晶體的技術(shù)效果以提高專(zhuān)利的穩定性

在創(chuàng )造性評價(jià)中，一般會(huì )評估涉案專(zhuān)利相對于最接近的現有技術(shù)是否具有預料不到的技術(shù)效果，如果專(zhuān)利申請人可以多維度、多角度地呈現涉案專(zhuān)利技術(shù)方案的技術(shù)效果，無(wú)論是對專(zhuān)利授權審查階段的審查員，還是對專(zhuān)利確權階段的無(wú)效請求人，其駁回或無(wú)效成功的難度顯然都是顯著(zhù)增加的。

涉案專(zhuān)利從4個(gè)角度分析了技術(shù)效果：1.通過(guò)TGA、DSC體現熱穩定性，2.通過(guò)DSC體現晶型穩定性，3.通過(guò)XRD體現相純度，4.通過(guò)溶解度體現水溶性。

在第37963號無(wú)效決定中，由于無(wú)效請求人提供的證據無(wú)法證明現有技術(shù)，即鹽酸鹽結晶一水合物的熱穩定性、晶型穩定性、水溶性?xún)?yōu)于涉案專(zhuān)利的二氫磷酸鹽結晶單水合物，因此涉案專(zhuān)利得以維持有效。

在第48334號無(wú)效決定中，雖然無(wú)效請求人提供證據證明了鹽酸鹽結晶一水合物在水中的溶解度為74.3mg/mL，其高于涉案專(zhuān)利二氫磷酸鹽結晶單水合物的溶解度72mg/mL，但是無(wú)效請求人未能提供證據證明鹽酸鹽結晶一水合物的熱穩定性和晶型穩定性?xún)?yōu)于涉案專(zhuān)利的二氫磷酸鹽結晶單水合物，因此涉案專(zhuān)利再次得以維持有效。

試想，如果涉案專(zhuān)利僅僅記載了二氫磷酸鹽結晶水合物水溶性的技術(shù)效果，那么，雖然涉案專(zhuān)利能夠在第37963號無(wú)效宣告的證據中僥幸獲得維持，在第48334號無(wú)效宣告中，面對無(wú)效請求人提供的更優(yōu)水溶性技術(shù)效果的證據時(shí)，涉案專(zhuān)利被無(wú)效的風(fēng)險便大大增加了。

（二）涉及參數表征的權利要求進(jìn)行多維度、多層次設計以獲得相對大且穩定的保護范圍

《最高人民法院關(guān)于審理侵犯專(zhuān)利權糾紛案件應用法律若干問(wèn)題的解釋》（法釋〔2009〕21號）第七條：人民法院判定被訴侵權技術(shù)方案是否落入專(zhuān)利權的保護范圍，應當審查權利人主張的權利要求所記載的全部技術(shù)特征。

被訴侵權技術(shù)方案包含與權利要求記載的全部技術(shù)特征相同或者等同的技術(shù)特征的，人民法院應當認定其落入專(zhuān)利權的保護范圍；被訴侵權技術(shù)方案的技術(shù)特征與權利要求記載的全部技術(shù)特征相比，缺少權利要求記載的一個(gè)以上的技術(shù)特征，或者有一個(gè)以上技術(shù)特征不相同也不等同的，人民法院應當認定其沒(méi)有落入專(zhuān)利權的保護范圍。

根據上述司法解釋的規定，我們可以知道，權利要求中的技術(shù)特征越少，其保護范圍相對越大。因此，我們在進(jìn)行專(zhuān)利權利要求撰寫(xiě)的時(shí)候，應注意設計權利要求的層次。針對已知化合物鹽型晶體涉及的參數表征，可以將不同的參數分組進(jìn)行限定，且在每組中將主要的參數限定在在先的權利要求中，將其他相對重要的參數進(jìn)一步在其從屬權利要求中進(jìn)行限定。

回看涉案專(zhuān)利的權利要求（表1最后一列無(wú)效階段修改的權利要求），權利要求2-4系XRD的參數限定，其中權利要求2限定了光譜d間距為7.42、5.48和3.96埃；權利要求3在權利要求2的基礎上進(jìn)一步限定了d間距為6.30、4.75和4.48埃；權利要求4在權利要求3的基礎上進(jìn)一步限定了d間距為5.85、5.21和3.52埃。權利要求5-6系固態(tài)碳-13CPMAS核磁共振的參數限定，其中權利要求5限定了在169.1、120.8和46.5ppm處顯示有信號，權利要求6在權利要求5的基礎上進(jìn)一步限定了在159.0、150.9和40.7ppm處顯示有信號。權利要求7-8系固態(tài)氟-19MAS核磁共振的參數限定，其限定方式與權利要求5-6類(lèi)似。筆者認為，上述有層次的限定方式相比較于直接將幾乎所有參數均進(jìn)行限定或者直接引用譜圖進(jìn)行限定的方式，可以獲得相對更大且穩定的保護范圍，值得學(xué)習和借鑒。

相反，在《涉及參數表征類(lèi)專(zhuān)利的撰寫(xiě)啟示--托吡司特晶型專(zhuān)利無(wú)效案解析》一文中，托吡司特晶型專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)中不僅記載了目標產(chǎn)品的XRD的測定結果，還記載了目標產(chǎn)品的熱分析（DSC）測定結果，但是權利要求書(shū)中卻僅僅限定了目標產(chǎn)品基于XRD的部分衍射角。試想如果專(zhuān)利權人在從屬權利要求中對XRD其他的衍射角進(jìn)行進(jìn)一步的限定，且使用DSC進(jìn)行進(jìn)一步的限定，那么無(wú)效請求人至少還需要進(jìn)一步提交證據證明其所主張的附件2實(shí)施例3的制備方法所制備得到的化學(xué)產(chǎn)品具有與其他XRD中的衍射角，還需要證明具有DSC參數相同的參數，這無(wú)疑增加了請求人的無(wú)效難度。

（三）關(guān)注權利要求主題的布局

涉案專(zhuān)利在權利要求主題方面的布局非常值得我們學(xué)習和借鑒，在授權公告的權利要求中，其主題包含了化合物鹽型、化合物異構體、化合物異構體對應的水合物晶體、不同參數（包括XRD、固態(tài)碳-13CPMAS核磁共振、固體氟-19MAS核磁共振）表征、藥效成分的使用量、藥物組合物、藥物制備方法、藥物用途。雖然在無(wú)效過(guò)程中，為了克服權利要求得不到說(shuō)明書(shū)支持的問(wèn)題，專(zhuān)利權人刪掉了化合物鹽型、化合物異構體，但是該問(wèn)題其實(shí)是可以在撰寫(xiě)時(shí)通過(guò)提供相關(guān)實(shí)驗數據加以解決的。

我們在進(jìn)行已知化合物鹽型晶體專(zhuān)利撰寫(xiě)時(shí)，除了考慮該已知化合物鹽型晶體本身的保護外，還可以以向前、向后以及平行方向分別進(jìn)行延伸，向前延伸如該晶體的使用量、該晶體所形成的藥物組合物、該晶體藥物的制備方法以及藥物用途等；向后延伸如該鹽型本身以及其他鹽型；平行方向延伸如是否存在其他晶體。

四、小結

通過(guò)梳理和分析西格列汀鹽型晶體專(zhuān)利的2個(gè)無(wú)效決定，對我們在撰寫(xiě)化合物鹽型晶體專(zhuān)利時(shí)的啟示為：第一、應關(guān)注權利要求主題的布局，除了考慮化合物鹽型晶體本身外，還可以以向前、向后以及平行方向分別進(jìn)行延伸拓展；第二、在涉及參數表征的權利要求撰寫(xiě)時(shí)，可進(jìn)行多維度、有層次地設計；第三、應注意從多個(gè)維度體現鹽型晶體的技術(shù)效果，還應注意將本申請的鹽型晶體的技術(shù)效果與其最接近現有技術(shù)的技術(shù)效果進(jìn)行比較，以突出本申請請求保護的鹽型晶體相對于最接近的現有技術(shù)具有預料不到的技術(shù)效果。

參考資料：
[1]新藥前沿，從磷酸西格列汀專(zhuān)利無(wú)效案看化合物鹽型的創(chuàng )造性判斷[EB/OL](2023.4.7)[2024.3.22]https://mp.weixin.qq.com/s/0vSvcya48NOLZDnchYWK2A
[2]中國及多國專(zhuān)利審查信息查詢(xún)，第37963號無(wú)效決定[EB/OL](2018.11.23)[2024.3.22]https://cpquery.cponline.cnipa.gov.cn/detail/index?zhuanlisqh=yBRG3dNzWILJy2Leyj5vcA%253D%253D&anjianbh
[3]北京知識產(chǎn)權法院，專(zhuān)利無(wú)效行政糾紛判決書(shū)，（2019）京73行初2195號
[4]中國及多國專(zhuān)利審查信息查詢(xún)，第48334號無(wú)效決定[EB/OL](2021.2.8)[ 2024.3.22]https://cpquery.cponline.cnipa.gov.cn/detail/index?zhuanlisqh=yBRG3dNzWILJy2Leyj5vcA%253D%253D&anjianbh

（原標題：從歷經(jīng)12次無(wú)效請求仍得以維持有效的西格列汀鹽型晶體專(zhuān)利無(wú)效案看已知化合物鹽型晶體專(zhuān)利的撰寫(xiě)啟示）

來(lái)源：IPRdaily中文網(wǎng)（iprdaily.cn）

作者：鄭佳 廣東君龍律師事務(wù)所
張巍巍 廣東君龍(坪山) 律師事務(wù)所

編輯：IPRdaily辛夷          校對：IPRdaily縱橫君

注：原文鏈接：從歷經(jīng)12次無(wú)效請求仍得以維持有效的西格列汀鹽型晶體專(zhuān)利無(wú)效案看已知化合物鹽型晶體專(zhuān)利的撰寫(xiě)啟示（點(diǎn)擊標題查看原文）

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