中國藥品專(zhuān)利鏈接訴訟第一案所涉專(zhuān)利無(wú)效對專(zhuān)利申請的啟示

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“本文主要針對中國藥品專(zhuān)利鏈接訴訟第一案案涉專(zhuān)利的無(wú)效宣告請求進(jìn)行分析，以總結該專(zhuān)利為何被宣告無(wú)效，以及該無(wú)效案件對藥品專(zhuān)利申請的啟示?！?br/>

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作者：鄭佳 廣東君龍律師事務(wù)所

張巍巍 廣東君龍(坪山) 律師事務(wù)所

《中華人民共和國專(zhuān)利法》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“《專(zhuān)利法》”）經(jīng)過(guò)第四次修正，于2021年6月1日正式實(shí)施。其中，第七十六條首次設置了藥品專(zhuān)利鏈接制度。根據上述第七十六條的規定，國家知識產(chǎn)權局（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“國知局”）和國家藥品監督管理局（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“藥監局”）于2021年7月4日發(fā)布了《藥品專(zhuān)利糾紛早期解決機制實(shí)施辦法（試行）》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“《實(shí)施辦法》”），國知局于2021年7月5日又單獨發(fā)布了《藥品專(zhuān)利糾紛早期解決機制行政裁決辦法》，最高人民法院亦于2021年7月5日發(fā)布了《最高人民法院關(guān)于審理申請注冊的藥品相關(guān)的專(zhuān)利權糾紛民事案件適用法律若干問(wèn)題的規定》。自此，藥品專(zhuān)利鏈接制度從政策上升到了法律，同時(shí)也聯(lián)動(dòng)了國知局、藥監局和法院。

一般情況下，原研藥在其專(zhuān)利有效期內定價(jià)高，原研藥廠(chǎng)商在該期限內可獲得高額利潤，但藥品專(zhuān)利一旦失效，仿制藥就會(huì )迅速上市，同時(shí)該類(lèi)藥品的市場(chǎng)價(jià)格會(huì )大幅降低，此時(shí)，原研藥廠(chǎng)商的利益受到嚴重影響，而仿制藥廠(chǎng)商和公眾獲益。眾所周知，藥品的研發(fā)周期長(cháng)、投入大、風(fēng)險高，如果原研藥廠(chǎng)商和仿制藥廠(chǎng)商在雙方藥品上市后再進(jìn)行專(zhuān)利糾紛的解決，一方或雙方會(huì )面臨巨大損失，而藥品專(zhuān)利鏈接制度就是將專(zhuān)利糾紛前置到仿制藥上市審評審批階段予以解決，即原研藥上市時(shí)，應在中國上市藥品專(zhuān)利信息登記平臺登記相關(guān)信息；藥企在提交仿制藥上市申請時(shí)，亦在該平臺做出聲明，根據登記的信息以及聲明類(lèi)型，雙方再決定是否通過(guò)訴訟或行政手段解決早期糾紛。

第四次修正的《專(zhuān)利法》實(shí)施后，受到了醫藥行業(yè)的廣泛關(guān)注。本文主要針對中國藥品專(zhuān)利鏈接訴訟第一案案涉專(zhuān)利的無(wú)效宣告請求進(jìn)行分析，以總結該專(zhuān)利為何被宣告無(wú)效，以及該無(wú)效案件對藥品專(zhuān)利申請的啟示。

關(guān)鍵詞：藥品專(zhuān)利鏈接制度 專(zhuān)利無(wú)效 藥物雜質(zhì)

一、訴訟案情

日本中外制藥株式會(huì )社（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“中外制藥”）研發(fā)的用于治療骨質(zhì)疏松的藥物“艾地骨化醇軟膠囊”（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“涉案原研藥”）于2020年12月在中國取得上市許可，該藥品在中國的發(fā)明專(zhuān)利名稱(chēng)為“ED-71制劑”，專(zhuān)利號為200580009877.6（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“涉案專(zhuān)利”）。根據相關(guān)規定，中外制藥在中國上市藥品專(zhuān)利信息登記平臺登記了涉案原研藥和涉案專(zhuān)利。

2021年8月16日，浙江溫州海鶴藥業(yè)有限公司（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“海鶴藥業(yè)”）針對涉案原研藥向藥監局申請了仿制藥上市申請，并作出4.2類(lèi)聲明，即仿制藥未落入涉案專(zhuān)利權保護范圍。

隨后，中外制藥依據《實(shí)施辦法》第七條向北京知識產(chǎn)權法院（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“北知院”）提起訴訟，請求確認海鶴藥業(yè)申請注冊的仿制藥技術(shù)方案落入涉案專(zhuān)利權利要求1-6的保護范圍，北知院于2021年11月8日受理。2021年12月30日，涉案專(zhuān)利被國知局宣告全部無(wú)效，但中外制藥和海鶴藥業(yè)均有在涉案仿制藥上市前通過(guò)本案訴訟解決專(zhuān)利糾紛的意愿，因此，北知院繼續審理該案。本案經(jīng)過(guò)兩審，最高人民法院于2022年8月5日做出二審判決（案號：（2022）最高法知民終905號）：駁回中外制藥的上訴，維持原判，即判定海鶴藥業(yè)的技術(shù)方案不落入涉案專(zhuān)利的保護范圍[1]。


值得注意的是，上述無(wú)效宣告的請求人并不是海鶴藥業(yè)，而是正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“正大天晴”）和四川國為制藥有限公司（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“四川國為”）。之所以中外制藥未起訴正大天晴和四川國為，是因為此前正大天晴未提交仿制藥上市申請，亦未作出聲明，而四川國為此前未做出第4類(lèi)聲明。

二、無(wú)效案情

1.藥品信息

骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis）是由于多種原因導致的骨密度和骨質(zhì)量下降，骨微結構破壞，造成骨脆性增加，從而容易發(fā)生骨折的全身性骨病。艾地骨化醇（eldecalcitol），研發(fā)代號為ED-71，系用于治療骨質(zhì)疏松癥的活性維生素D3衍生物，由羅氏（Roche）旗下的中外制藥（Chugai Pharmaceutical）開(kāi)發(fā)，最早于2011年在日本上市，2020年12月11日正式在中國獲批上市[2]。

2.涉案專(zhuān)利基本信息

涉案專(zhuān)利的基本信息、無(wú)效信息以及原權利要求和修改后的權利要求書(shū)如下表1：

表1 涉案專(zhuān)利相關(guān)信息

備注：表1以及下文中ED-71系：(5Z，7E)-(1R，2R，3R)-2-(3-羥基丙氧基)-9，10-斷膽甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，25-三醇；雜質(zhì)1或速甾醇型雜質(zhì)系：6E-(1R，2R，3R)-2-(3-羥基丙氧基)-9，10-斷膽甾-5(10)，6，8(9)-三烯-1，3，25-三醇；雜質(zhì)2或反式型雜質(zhì)系：(5E，7E)-(1R，2R，3R)-2-(3-羥基丙氧基)-9，10-斷膽甾-5，7，10(19)-三烯-1，3，25-三醇。

本文暫不討論其他權利要求，即原權利要求3-7。

3.第53498號無(wú)效決定要點(diǎn)[3]

對于以?xún)Υ孢^(guò)程中特定雜質(zhì)及含量限定的藥物制劑產(chǎn)品權利要求，如果發(fā)明的實(shí)際貢獻在于發(fā)現了制劑中活性成分在儲存過(guò)程中降解產(chǎn)生的特定雜質(zhì)的結構和含量以及提出抑制所述特定雜質(zhì)的技術(shù)手段，但一方面，在未對雜質(zhì)自身效果進(jìn)行研究的前提下，特定雜質(zhì)及其含量所表征的本質(zhì)仍然是制劑活性成分的純度和穩定性，另一方面所述抑制特定雜質(zhì)的技術(shù)手段是本領(lǐng)域為了提高制劑活性成分的純度和穩定性所使用的常規技術(shù)手段，本領(lǐng)域技術(shù)人員為了使該制劑中活性物質(zhì)在儲存過(guò)程中維持較高純度和足夠穩定性，容易想到引入相應技術(shù)手段來(lái)制備制劑，則該制劑的技術(shù)方案是顯而易見(jiàn)的。

4.無(wú)效爭議

本發(fā)明的技術(shù)效果主要通過(guò)涉案專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)5個(gè)具體實(shí)施例（僅列舉5個(gè)相關(guān)的實(shí)施例）來(lái)體現，具體如表2所示。

表2 涉案專(zhuān)利的各實(shí)施例的主要內容

請求人認為：

（1）涉案專(zhuān)利的實(shí)施例1和實(shí)施例3的實(shí)驗過(guò)程存在瑕疵；涉案專(zhuān)利的實(shí)施例4、5不足以支持權利要求1的技術(shù)效果。由于中外制藥在口審前對權利要求進(jìn)行了修改，在口審過(guò)程中，請求人明確放棄抗氧化劑種類(lèi)不支持的無(wú)效理由。

（2）權利要求1-7不具備創(chuàng )造性。

合議組認為：

（1）雖然涉案專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)實(shí)施例的實(shí)驗數據存在瑕疵或者不一致之處，以及實(shí)施例4和實(shí)施例5的儲存條件與權利要求1的儲存條件不完全相同，但從說(shuō)明書(shū)記載內容整體合理，能夠確認涉案專(zhuān)利的制劑中，生育酚對制劑存儲過(guò)程中速甾醇型雜質(zhì)和反式型雜質(zhì)產(chǎn)生具有抑制作用。

（2）關(guān)于創(chuàng )造性。

證據Ⅱ-3（US6448421B1）中公開(kāi)了維生素D衍生物的結晶及其制備方法，指出ED-71是維生素D衍生物的一種活性形式，具有骨形成作用并因此可用作骨質(zhì)疏松治療劑，即公開(kāi)了可作為骨質(zhì)疏松治療劑的ED-71。

權利要求1與證據Ⅱ-3公開(kāi)的內容相比，區別在于：權利要求1將ED-71制成藥物制劑，制劑中含有油脂和一定量的抗氧化劑dl-α-生育酚。

在確定權利要求的保護范圍時(shí)，權利要求中的所有技術(shù)特征均應當予以考慮，而每一個(gè)技術(shù)特征的實(shí)際限定作用應當最終體現在該權利要求所要求保護的主題上。涉案專(zhuān)利的權利要求1中，除了ED-71、油脂和抗氧化劑dl-α-生育酚外，還限定了“加入所述抗氧化劑用于抑制……（速甾醇型和/或反式型雜質(zhì)）的量為1％或更少”的技術(shù)效果特征。該技術(shù)效果特征不是產(chǎn)品權利要求中常見(jiàn)的對組分和含量的直接限定，但是其表明了加入抗氧化劑dl-α-生育酚的量應達到足以抑制兩種物質(zhì)在所述儲存條件下含量小于1%的程度，從而隱含了對制劑產(chǎn)品中dl-α-生育酚含量的限定。那么，應該如何評價(jià)上述兩種雜質(zhì)對權利要求1的限定作用呢？

首次發(fā)現藥物儲存過(guò)程中存在的特定雜質(zhì)僅屬于一種科學(xué)發(fā)現，除非雜質(zhì)的存在或其含量導致了制劑活性成分在藥理或毒理學(xué)發(fā)生了較大變化，并由此需要從制劑中特意排除所述雜質(zhì)，此時(shí)用雜質(zhì)種類(lèi)和/或含量限定對制劑產(chǎn)品才具有直接和實(shí)際的限定作用。本案中，專(zhuān)利權人并未證實(shí)ED-71的速甾醇型雜質(zhì)和/或反式型雜質(zhì)的特定效果，因而對權利要求1的制劑產(chǎn)品權利要求而言，前述兩種儲存過(guò)程中所產(chǎn)生的特定雜質(zhì)及其含量的確認僅僅是一種發(fā)現，其反映的仍然是制劑中活性成分ED-71的含量，權利要求1所限定的制劑產(chǎn)品的技術(shù)效果最終體現在儲存穩定性。

根據上述區別特征及其產(chǎn)生的技術(shù)效果可以確定，權利要求1相對于證據Ⅱ-3實(shí)際解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種儲存穩定性較高的ED-71制劑。通過(guò)證據Ⅱ-3，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠合理預期ED-71在長(cháng)期儲存時(shí)也應具備維生素D3類(lèi)藥物的儲存不穩定性。因此，如果其他證據能夠公開(kāi)或提供技術(shù)啟示：“利用抗氧化劑抑制雜質(zhì)來(lái)保證制劑的穩定性”，則涉案專(zhuān)利的權利要求1不具備創(chuàng )造性。本案中，權利要求1相對于證據Ⅱ-3結合其他證據不具備創(chuàng )造性。

三、涉案專(zhuān)利無(wú)效決定對專(zhuān)利申請的啟示

1.在藥物制劑穩定性研究過(guò)程中涉及雜質(zhì)研究的專(zhuān)利申請啟示

在藥物制劑穩定性研究過(guò)程中，根據藥典的相關(guān)規定，研發(fā)人員通常會(huì )對雜質(zhì)進(jìn)行研究，并對雜質(zhì)的含量進(jìn)行控制，以實(shí)現藥品質(zhì)量的控制。當研發(fā)人員在雜質(zhì)研究中發(fā)現一種之前未曾發(fā)現過(guò)的雜質(zhì)時(shí)，該雜質(zhì)的種類(lèi)以及對該雜質(zhì)含量的限定是否具有申請專(zhuān)利的價(jià)值？

具體到本案，涉案專(zhuān)利中的雜質(zhì)2即為上述情形，即發(fā)現了新的雜質(zhì)。根據涉案專(zhuān)利的無(wú)效決定公開(kāi)的內容，合議組并未否定這種情形的可專(zhuān)利性，但合議組指出，“對于藥物制劑中雜質(zhì)及其含量而言，通常情況下，首次發(fā)現藥物儲存過(guò)程中存在的特定雜質(zhì)僅屬于一種科學(xué)發(fā)現，除非雜質(zhì)的存在或其含量導致了制劑活性成分在藥理或毒理學(xué)發(fā)生了較大變化，并由此需要從制劑中特意排除所述雜質(zhì)，此時(shí)用雜質(zhì)種類(lèi)和/或含量限定對制劑產(chǎn)品才具有直接和實(shí)際的限定作用”。由于本案中的雜質(zhì)對權利要求較小的限定作用，通過(guò)其他證據證明“利用抗氧化劑抑制雜質(zhì)”并不困難，一定程度也影響了涉案專(zhuān)利的穩定性。

因此，研發(fā)人員發(fā)現新雜質(zhì)時(shí)，可以對該雜質(zhì)進(jìn)行進(jìn)一步的藥理或毒理學(xué)研究，經(jīng)過(guò)進(jìn)一步的研究，若發(fā)現該雜質(zhì)使得制劑活性成分在藥理或毒理學(xué)發(fā)生了較大變化，達到了需要從制劑中特意排除或者進(jìn)行含量控制的地步，則可考慮針對雜質(zhì)進(jìn)行相應的專(zhuān)利保護。由于圍繞新雜質(zhì)申請了專(zhuān)利，也可實(shí)現藥品專(zhuān)利的立體式保護。

2.關(guān)于權利要求是否得到說(shuō)明書(shū)支持的啟示

如前所述，中外制藥與海鶴藥業(yè)二審判決認定海鶴藥業(yè)的技術(shù)方案不落入專(zhuān)利的保護范圍，原因在于，中外制藥為了在無(wú)效程序中規避《專(zhuān)利法》第二十六條第四款的規定，將權利要求1中的抗氧化劑限縮為dl-α-生育酚。二審法院認為，根據禁止反悔原則不能將侵權技術(shù)方案中的其他抗氧化劑等同于dl-α-生育酚，因此判定不侵權。

筆者對比權利要求1和各個(gè)實(shí)施例發(fā)現，涉案專(zhuān)利中的多數實(shí)施例確實(shí)是圍繞dl-α-生育酚展開(kāi)的，涉及dl-α-生育酚相關(guān)的實(shí)施例充分體現了權利要求1所描述的技術(shù)效果，但涉及其他抗氧化劑相關(guān)的實(shí)施例并未充分體現權利要求1所描述的技術(shù)效果。為了避免《專(zhuān)利法》第二十六條第四款權利要求書(shū)得不到說(shuō)明書(shū)支持的問(wèn)題，中外制藥放棄了原權利要求2中的另外3種抗氧化劑的技術(shù)方案。

從時(shí)間上看，中外制藥在無(wú)效程序中修改權利要求時(shí)，尚未起訴海鶴藥業(yè)，沒(méi)有預判到訴訟中的權利要求的保護范圍。筆者認為，上述權利要求的修改方案稍顯極端。雖然涉案專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)中的實(shí)施例有一定的瑕疵，但仍存在一定的解釋空間；且萬(wàn)一修改前的權利要求被宣告無(wú)效，中外制藥仍有專(zhuān)利無(wú)效行政訴訟的救濟途徑，而一旦限縮了權利要求，根據禁止反悔原則，中外制藥在訴訟中便回天乏術(shù)。

我們在進(jìn)行專(zhuān)利權利要求布局時(shí)，應當充分評估說(shuō)明書(shū)實(shí)施例中的方案是否能夠支持權利要求的上位概括，如果不能，則需要進(jìn)行相應技術(shù)方案的補充。具體到本案，專(zhuān)利權人應在提交專(zhuān)利申請前進(jìn)一步補充其他3種抗氧化劑在相應條件下的實(shí)驗數據，并盡可能多地對說(shuō)明書(shū)中列出的其他抗氧化劑提供相應的實(shí)驗數據。

3.關(guān)于專(zhuān)利申請的其他注意事項

首先，關(guān)于實(shí)驗條件，權利要求與說(shuō)明書(shū)應盡可能保持一致，或者至少應當達到：當使用不同條件時(shí)，對技術(shù)效果可以進(jìn)行合乎邏輯說(shuō)理的程度。

涉案專(zhuān)利的權利要求1限定了實(shí)驗條件，即“經(jīng)遮蔽，室溫保存12個(gè)月”，而涉案專(zhuān)利的實(shí)施例2-5,4個(gè)實(shí)施例的實(shí)驗條件均不相同，其分別為：40℃/75％室溫的條件下避光保存33天、30℃/60％室溫的條件下避光保存12個(gè)月、40℃避光保存3個(gè)月、50℃避光儲存1個(gè)月。

筆者認為，最佳的處理方式是將4個(gè)實(shí)施例的實(shí)驗條件與權利要求1的實(shí)驗條件設置為一致；次優(yōu)的處理方式則是，參考相關(guān)規定，例如《中國藥典》2020版通則9001“原料藥物與制劑穩定性試驗指導原則”中“長(cháng)期試驗”實(shí)驗條件：“供試品在溫度25℃±2℃，相對濕度60%±5%的條件下放置12個(gè)月，或在溫度30℃±2℃、相對濕度65%±5%的條件下放置12個(gè)月”，以及“加速實(shí)驗”實(shí)驗條件：“供試品在溫度40℃±2℃、相對濕度75%±5%的條件下放置6個(gè)月”，以實(shí)現合乎邏輯地說(shuō)理。

其次，在專(zhuān)利申請遞交前，應注意充分核對和檢查申請文件，尤其是涉及實(shí)驗數據的部分。

涉案專(zhuān)利無(wú)效宣告過(guò)程中，請求人主張“實(shí)施例3中，說(shuō)明書(shū)第0127段記載的對照制劑中速甾醇型按峰面積比為1.741%與表2記載的2.06%不能對應”，經(jīng)雙方當事人確認“表2、表3分別是速甾醇型和反式型在保存中的含量變化，但二表中的數據完全一致，表2數據屬于明顯錯誤”，如果在專(zhuān)利申請時(shí)對涉案專(zhuān)利進(jìn)行了充分的核對和檢查，該類(lèi)錯誤是可以避免的。

四、總結

中國藥品專(zhuān)利鏈接訴訟第一案二審判決距今已一年有余，該訴訟案件涉及的專(zhuān)利無(wú)效對訴訟案件的影響需引起醫藥行業(yè)和專(zhuān)利行業(yè)的深度思考。

1、從專(zhuān)利無(wú)效的角度，在專(zhuān)利無(wú)效程序中，涉及權利要求修改時(shí)，專(zhuān)利權人應充分考慮正在進(jìn)行或者即將進(jìn)行的侵權訴訟。

2、從專(zhuān)利申請的角度，專(zhuān)利申請人應充分評估說(shuō)明書(shū)實(shí)施例中的方案是否能夠支持權利要求的上位概括，如果不能，則需要進(jìn)行相應技術(shù)方案的補充。

3、從對研發(fā)中特殊主題進(jìn)行專(zhuān)利保護的角度，在藥物研發(fā)過(guò)程中，研發(fā)人員若發(fā)現了新的雜質(zhì)，可考慮對雜質(zhì)進(jìn)行進(jìn)一步的藥理或毒理學(xué)研究，若發(fā)現該雜質(zhì)使得藥物活性成分在藥理或毒理學(xué)發(fā)生較大變化，達到需要從制劑中特意排除或者進(jìn)行含量控制的地步，則可考慮針對該雜質(zhì)進(jìn)行相應的專(zhuān)利保護。

參考文獻：

[1]北京知識產(chǎn)權法院官網(wǎng)，全國首例藥品專(zhuān)利鏈接訴訟案入選《中國審判》2022年度十大典型案例[EB/OL](2023.2.6)[2023.12.20]https://bjzcfy.bjcourt.gov.cn/article/detail/2023/02/id/7127775.shtml
[2]醫藥觀(guān)瀾微信公眾號，骨質(zhì)疏松癥新藥「艾地骨化醇軟膠囊」在中國獲批上市[EB/OL](2020.12.17)[2023.12.20]https://mp.weixin.qq.com/s/61qBN_t2eQo7FYcVescxBw
[3]國家知識產(chǎn)權局官網(wǎng)，第53498號無(wú)效決定，[EB/OL](2022.1.29)[2023.12.20] https://cpquery.cponline.cnipa.gov.cn/detail/index?zhuanlisqh=UUUQ8IJCRyT3Eb8Al%252BxPLw%253D%253D

（原標題：中國藥品專(zhuān)利鏈接訴訟第一案所涉專(zhuān)利無(wú)效對專(zhuān)利申請的啟示）

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作者：鄭佳 廣東君龍律師事務(wù)所

張巍巍 廣東君龍(坪山) 律師事務(wù)所

編輯：IPRdaily辛夷          校對：IPRdaily縱橫君

注：原文鏈接：中國藥品專(zhuān)利鏈接訴訟第一案所涉專(zhuān)利無(wú)效對專(zhuān)利申請的啟示（點(diǎn)擊標題查看原文）

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